The role of CD103+ dendritic cells in the generation of immune responses in vivo
Final Report Abstract
Das αE Integrin CD103 ist hauptsächlich auf Dendritischen Zellen (DC) exprimiert, welche Antigene in nicht-lymphatischen Geweben wie Darm, Lunge und Haut aufnehmen und zu den Lymphknoten transportieren (migratory DCs). Ihre Funktion ist jedoch v.a. aus in vitro Experimenten bekannt. Um die Relevanz von CD103+ DCs bei der Regulation von adaptiven Immunantworten in vivo aufzuklären, habe ich das Modellantigen Ovalbumin chemisch an den CD103-spezifischen Antikörper (Klon M290) gekoppelt (M290.OVA). Der Antikörper M290 wurde internalisiert und spezifisch in endosomale Kompartimente von CD103+ DCs transportiert. Dies ist Vorraussetzung, um an M290 gekoppelte Antigene in vivo zu CD103+ DCs zu leiten. Nach intra-peritonealer Injektion banden M290.OVA-Konjugate mit hoher Spezifität und Effizienz an CD103+ Zellen in vivo. Dies resultierte in der Antigen-spezifischen Proliferation von CD4+ und CD8+ T-Zellen in Lymphknoten von Wildtyp-, aber nicht CD103-defizienten Mäusen oder Tieren, in denen CD11c+ Zellen depletiert wurden. In Abwesenheit eines Reifungsstimulus wurde durch systemisches CD103-Targeting T- Zell Toleranz erzeugt. Wurden die dendritischen Zellen durch die Injektion mit anti- CD40 Antikörpern als Adjuvants jedoch zusätzlich aktiviert, wurden potente Immunantworten ausgelöst, die zur Induktion von zytotoxischen T-Zellen und zur Antikörperproduktion führten. Die intra-tracheale Applikation von M290.OVA bewirkte eine sehr effektive CD8+ und CD4+ T-Zell Proliferation auch in den drainierenden mediastinalen Lymphknoten. Trotzdem wurde durch CD103-Targeting in einem OVA-Asthma Modell CD4-vermittelte Toleranz induziert, was durch eine verminderte Entzündung der Atemwege und reduzierte Antigen-spezifische IgE Level zum Ausdruck kam. Zusammenfassend beweisen die hier vorgestellten Daten, dass CD103+ DCs sowohl tolerogene als auch immunogene Immunantworten induzieren. Weiterführende Arbeiten sollen nun zeigen, inwieweit man das immunoregulatorische Potential von CD103+ DCs bei der Vorbeugung von Mukosa-assoziierten Krankheiten wie Asthma nutzen kann.
