Functions of Reggie proteins and microdomains
Final Report Abstract
Reggie-1 und Reggie-2 (Flotillin -2 und -1) wurden in unserem Labor als Proteine entdeckt, die während der Regeneration von zuvor verletzten retinalen Axonen in Retinaganglienzellen von Fischen hochreguliert werden. Nachfolgende Ergebnisse zeigten, dass beide Proteine an der intrazellulären Seite der Plasmamembrane lokalisiert sind und besonders hoch in „Growth Cones“ wachsender Axone vorliegen. Herunterregulation der Proteine (durch Applikation von sogenannten Morpholinos auf den durchtrennten Sehnerv der Fische) führt dazu, dass die Regeneration der Axone massiv vermindert wurde. Herunterregulation von Reggies in hippocampalen Neuronen der Maus verhinderte das Auswachsen von Axonen und blockierte die neuronale Differenzierung. Umgekehrt kann die Regeneration von retinalen Axonen der Ratte durch eine experimentell induzierte Reggie-Überexpression signifikant gesteigert werden und die Axone von Neuronen in Kultur signifikant verlängert werden. Die Ergebnisse beweisen, dass die Reggie-Proteine essentiell für das Wachstum und die Regeneration von neuronalen Fortsätzen sind. Experimente an Epithelzellen, die Defekte in der Zelladhäsion erleiden, wenn Reggies herunterreguliert werden, führten zu der Erkenntnis, dass die Reggies am "Trafficking" von Membranproteinen beteiligt sind. Reggies interagieren mit Komponenten der Trafficking- und Recycling-Maschinerie. Sie steuern offenbar den zielgenauen Transport von wichtigen Zelladhäsionproteinen, wie E-cadherin und N-cadherin in Epithelzellen und Neuronen (wie auch in anderen Zelltypen). Defekte infolge eines Verlustes von Reggie können durch Überexpression von Komponenten des Recyclingsweges (Rab11a, TC10 und andere) kompensiert werden. Mit diesen Experimenten haben wir die Rolle der Reggie-Proteine charakterisiert und können ihren entscheidenden Einfluss auf die Axonregeneration erklären. Wenn verstanden wird, wie die Hochregulation von Reggies (und assoziierten Proteinen) in Neuronen der Fische kontrolliert wird, ließe sich gegebenenfalls ein therapeutischer Zugang schaffen, um eine effiziente Axonregeneration im Säugetier zu induzieren.
Publications
- 2008: Trafficking of the microdomain scaffolding protein reggie-1/flotillin-2. Eur. J. Cell Biol. 87, 211-226
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- 2009: Immunolocalization of PrPsc in scrapie-infected N2a mouse neuroblastoma cells by light and electron microscopy. Eur. J. Cell Biol. 88, 45-63
Veith, N., H. Plattner, C.A.O. Stuermer, W.J. Schulz-Schäfer & A. Bürkle
- 2010: Cellular functions of the prion protein: Signal transduction in association with reggie/flotillin microdomains. Front. Biosci. 15, 1075-1085
Solis, G. P., E. Malaga-Trillo. H. Plattner & C. A. O. Stuermer
