Identifikation von Peptiden mit Prostatakarzinom-Spezifität

• Applicant: Professor Dr. Uwe Haberkorn
• Subject Area: Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 73602071

Prostatakarzinome gehören zu den häufigsten Tumoren des Mannes und stellen bisher ein Problem bei der Diagnostik und – bei vorliegender Metastasierung – auch der Therapie dar. Daher werden neue Verfahren zur Diagnostik und Therapie benötigt. Eine Möglichkeit dies zu realisieren liegt in der Verwendung von Liganden mit spezifischer Bindung an Prostatakarzinome. Display-Techniken ermöglichen die Identifizierung neuer Peptidsequenzen mit Affinität zu Tumoren. Mittels Phagen Display sollen zunächst Peptide mit Affinität zu Prostatakarzinomen identifiziert werden. Verwendet werden eine kommerziell erhältliche Phagen-Bibliothek mit linearen Peptiden (12mere) sowie neu zu generierende Bibliotheken auf der Basis einer Gerüststruktur, SFTI-1. Das Biopanning erfolgt zum einen durch einen unspezifischen Ansatz unter Einsatz von Prostatakarzinomzellen; die eigentliche Zielstruktur ist bei diesem Verfahren zunächst nicht bekannt. Zum andern wird jedoch auch eine spezifische Zielstruktur, die in Prostatkarzinomen überexprimiert ist, das Enzym Matriptase, verwendet werden. Matriptase ist mit der Entstehung und der Progression maligner Tumoren assoziiert und in vielen Tumoren überexprimiert. Das membranständige Enzym stellt somit eine vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung neuer Radiotracer zur Diagnostik und Therapie von Tumoren einschließlich des Prostatakarzinoms dar. Als Alternative steht noch TRPV6, ein Calcium-Kanal, der besonders in Tumoren mit hohem Gleason Score überexprimiert ist, zur Verfügung. Die identifizierten Peptide sollen durch Festphasensynthese hergestellt und nach radioaktiver Markierung auf ihre Eignung zur Bindung und Anreicherung in Tumoren evaluiert werden. Die Tracermoleküle werden in vitro bezüglich ihrer Stabilität und zellulären Aufnahmerate untersucht. Diese pharmakologischen Parameter ermöglichen die Optimierung von Leitsubstanzen, sowie die Ermittlung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Zudem soll geprüft werden, ob die Oligomerisierung der Bindungsepitope affinitätserhöhend wirkt und eine Stabilisierung gegen enzymatischen Abbau darstellt. In Tiermodellen soll schließlich die Tumoranreicherung und Organverteilung der neuen Leitsubstanzen ermittelt werden. Die in diesen Studien erhaltenen Informationen werden für die Optimierung der Moleküle zur Kopplung an potentielle Therapeutika oder zur Isotopen-basierten Therapie mit radioaktiv markierten Peptiden eingesetzt.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Walter Mier