Molekulare Mechanismen der Entstehung von Vorhofrhythmusstörungen: Interaktion elektrischer, autonomer und struktureller Veränderungen
Final Report Abstract
Vorhofflimmern, die häufigste anhaltende Rhythmusstörung, verursacht etwa jeden fünften Schlaganfall und verdoppelt die Sterblichkeit der Betroffenen. Vor allem bei jungen Patienten mit bislang unerklärtem (idiopathischem) Vorhofflimmern könnten genetisch bedingte Veränderungen des Aktionspotentials im Vorhof (Ionenkanalerkrankungen) ursächlich sein. Ziel des Projektes war es, Entstehungsmechanismen von Vorhofrhythmusstörungen zu untersuchen. Bei einem Modell mit genetischer Veränderung im Natriumkanal, die zu einem Langen QT Syndom Typ 3 führt, zeigte sich eine Verlängerung des Vorhofaktionspotentials und eine Erhöhung des späten Natriumkanalsstroms im Vorhof, und wir beobachteten vermehrt atriale Nachdepolarisationen und Vorhofarrhythmien bei langsamer Herzfrequenz. Die Aktionspotentialsverlängerung und die Nachdepolarisationen konnten durch Blockierung des Natriumkanals und insbesondere auch des späten Natriumkanalstroms unterdrückt werden. Diese proarrhythmischen Veränderungen wurden ohne gleichzeitige strukturelle Veränderungen des Vorhofs wie Fibrose beobachtet, es zeigte sich lediglich eine gerinfügige Erweiterung der Vorhöfe im Alter. Bei der feingeweblichen Untersuchung linker und rechter Vorhöfe wurden einige bislang nicht beschriebene Unterschiede in der Gen- und Proteinexpression zwischen rechtem und linkem Vorhof deutlich. Dieses überraschende Ergebnis konnten wir auch an humanem linken und rechten Vorhofgewebe bestätigen. Dabei zeigte sich Pitx2 als ein Marker für linkes Vorhofgewebe. Es wird auch postuliert, dass Veränderungen von Pitx2 zu einer höheren Vulnerabilität für Vorhofflimmern führen könnte.
Publications
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A knock-in gain-of-function sodium channel mutation prolongs atrial action potentials and alters atrial vulnerability. Heart Rhythm 2010; 7:1862-9
Blana A, Kaese S, Fortmüller L, Laakmann S, Damke D, van Bragt K, Eckstein J, Piccini I, Kirchhefer U, Nattel S, Breithardt G, Carmeliet P, Carmeliet E, Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Fabritz L
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Fabritz L, Damke D, Emmerich M, Kaufmann SG, Theis K, Blana A, Fortmüller L, Laakmann S, Hermann S, Aleynichenko E, Steinfurt J, Volkery D, Riemann B, Kirchhefer U, Franz MR, Breithardt G, Carmeliet E, Schäfers M, Maier SKG, Carmeliet P, Kirchhof P
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Kirchhof P, Marijon E, Fabritz L, Li N, Wang W, Schulte K, Hanstein J, Schulte JS, Vogel M, Mougenot N, Laakmann S, Fortmueller L, Eckstein J, Verheule S, Kaese S, Staab C, Grote-Wessels S, Schotten U, Moubarak H, Wehrens XH, Schmitz W, Hatem S, Muller F
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Kahr PC, Piccini I, Fabritz L, Greber B, Schöler H, Scheld HH, Hoffmeier A, Brown NA, Kirchhof P
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Froese A, Breher SS, Waldeyer C, Schindler RFR, Nikolaev VO, Rinne S, Wischmeyer E, Schlueter J, Becher J, Simrick S, Vauti F, Kuhtz J, Meister P, Kreissl S, Torlopp A, Liebig SK, Laakmann S, Mueller TD, Neumann J, Stieber J, Ludwig A, Maier SK, Decher N, Arnold HH, Kirchhof P, Fabritz L, Brand T
