Bis-annelierte Azecine und Heterohomologe - Design, Synthese und pharmakologische Charakterisierung selektiver Liganden am Dopamin D5 Rezeptor
Final Report Abstract
Im Rahmen dieses DFG Projekts gelang es, etwa 70 neue Verbindungen zu synthetisieren und pharmakologisch auf ihre Affinität und Funktionalität an Dopamin und Serotonin Rezeptoren hin zu untersuchen. Die Ergebnisse wurden bisher in 5 Publikationen zusammengefasst. Die Kernaussagen sind dabei: • Dass das [d,g]-Azecin Grundgerüst gegenüber andersartig annelierten Dibenzazecinen bezüglich der Dopamin Rezeptoraffinität am vorzüglichsten ist und eine Ringenweiterung die Affinitäten allgemein eher abschwächt • Dass einer der aromatischen Systeme noch weiter ausgedehnt sein kann bzw., dass die Bindetasche ein räumlich ausgedehnteres, lipophiles System gut toleriert. • Bei den Indol-Derivaten 40 und 41, die über die Indol Positionen 3 und 4 anneliert sind, zeigte sich, dass die dadurch verringerte Zahl von Freiheitsgraden dazu führt, dass das Azecin 40 keine Affinität mehr am Dopamin Rezeptor hat. Erst die Ringenweiterung zum 11 Ring gibt der Verbindung dann genug Flexibilität und damit verbunden Affinität zu Dopamin Rezeptoren. • Desweiteren zeichnete es sich ab, dass kleine Substituenten, die „zwischen" die beiden aromatischen Systeme reichen, wie bei 26-28, 34, 43, 44 die Affinität günstig beeinflussen. • Wir fanden zum ersten Mal Verbindungen, die - entgegen dem eigentlichen Vorhaben - eine gewisse D1 Selektivität haben. Die Derivate 18 und 39 könnten gerade in Kombination mit einer der „eher D5-selektiven" Verbindungen als pharmakologisches Tool dienen um die unterschiedlichen Signalling-pathways der Rezeptoren zu untersuchen. Die Arbeitsgruppe von John Gildea an der Universität Virginia arbeitet bereits mit einer unserer D5-selektiveren Verbindungen als Tool zur Untersuchung der D1 und D5 Rezeptoren am proximalen Tubuluszellen der Niere und ist sehr daran interessiert, nun auch eine unserer D1-selektiven Verbindungen 18 und 39 mit als Tool zu testen. • Das Methylendioxy Derivat 23 ist das bisher affinste, nicht-phenolische Dibenzazecin, und könnte sich daher besser für in vivo Tests eignen als Phenole. • Die erst kürzlich synthetisierte und getestete Aminosäure 46 enwies sich als die D5 selektivste Verbindung, die je beschrieben wurde und hat somit das gewünschte Profil. Die einzelnen Enantiomere von 46 müssen noch synthetisiert und getestet werden. Die Modelling Untersuchungen legen nahe, dass das Arg 4.67 im D5 Rezeptor eine H-Brücke zum Carboxylat Anion von 46 ausbilden könnte. Dieser entscheidende Befund muss noch genauer untersucht werden. Mit Hilfe der Modelling Untersuchungen und der Entdeckung von 46 ermöglicht sich zum ersten Mal ein rationaler Ansatzpunkt zum Design D1- oder D5-selektiver Verbindungen. Es müssen allerdings noch einige Derivate synthetisiert werden und weitere Modelling Untersuchungen durchgeführt werden. Um die Hypothesen zu beweisen müssten entsprechende Mutagenese Studien erfolgen. Eine kreuzweise Mutation der DI und D5 Rezeptoren wäre eine geeignete Methode, den Einfluss der jeweiligen Aminosäuren auf die Selektivität zu ermitteln. Dabei werden die Aminosäuren, die in der Bindetasche verschieden sind, ineinander überführt. Es werden also D1 Rezeptor Konstrukte gebaut die in der Bindungstasche eine Aminosäure vom D5 Rezeptor tragen - und umgekehrt. So kann gezeigt werden, ob die Aminosäure für eine Selektivität verantwortlich ist.
Publications
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Dibenzazecine scaffold rebuilding - is the flexibility always essential for high dopamine receptor affinities? Bioorg Med Chem. 2009, 17, 6898-907
Schulze, M.; Müller, FK.; Mason, JM.; Görls, H.; Lehmann, J.; Enzensperger, C.
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A Novel Non-Phenolic Dibenzazecine Derivative with Nanomolar Affinities for Dopamine Receptors. Chem. Biodiv. 2010
Robaa, D.; Abul Azm, S.E.; Lehmann, J.; Enzensperger, C.
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Modification of the Structural Skeleton of Indolobenzazecine-Type Dopamine Receptor Antagonists. J Med Chem. 2010, 53, 2646-50
Robaa, D.; Enzensperger, C.; Abul Azm, S.E.; El Khawass, E.S.; El Sayed, O.; Lehmann, J.
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Residues at the Indole-NH of LE300 Modulate Affinities and Selectivities for Dopamine Receptors. Arch Pharm (Weinheim). 2010
Robaa, D.; Kretschmer, R.; Siol, O.; Abul Azm, S.E.; El Khawass, E.S.; El Sayed, O.; Lehmann, J.; Enzensperger, C.
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Ring Expansions of Tetrahydroprotoberberines and Related Dibenzo[c,g]azecines Modulate the Dopamine Receptor Subtype Affinity and Selectivity. Arch Pharm (Weinheim). 2010, 343, 207-14
Schulze, M.; Siol, O.; Meise, W.; Lehmann, J.; Enzensperger, C.
