Molecular mechnisms and signaling underlying S100A1 function in diseased myocardium

• Applicant: Dr. Sven T. Pleger
• Co-Applicant: Professor Dr. Patrick Most
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 67520019

Das Kalzium (Ca2+) bindende Protein S100A1 ist ein positiv inotroper Regulator der myokardialen Funktion. In der terminalen Herzinsuffizienz ist die kardiale S100A1 Expression signifikant vermindert. Die kardiale S100A1 Gentherapie steigert die globale kontraktile Funktion des Myokards in der Herzinsuffizienz nachhaltig durch eine Normalisierung der dysfunktionellen Kalziumzirkulation und des Energiehaushaltes. Die Eigenschaften von S100A1 resultieren aus Interaktionen mit kardiomyozytären Zielstrukturen wie der sarkoplasmatischen retikulären (SR) Ca2+-ATPase (SERCA2a), dem Ryanodin Rezeptor (RyR2) und der mitochondrialen F1 ATPase. Die Interaktionen von S100A1 mit seinen Zielproteinen sind Ca2+- abhängig. Die Ca2+-Sensitivität von S100A1 wird durch eine redox-abhängige posttranslationale Modifikation reguliert. Eigene Vorarbeiten konnten zeigen, dass die C-terminale Domäne des S100A1 Proteins, die durch die Bindung von Ca2+ frei zugänglich wird, die Aktivität der SERCA2a steigert. Die genaue Struktur-Funktions Beziehung zwischen S100A1 und seinen verschiedenen kardiomyozytären Zielproteinen ist jedoch weitgehend unbekannt. Es ist daher unser Ziel, die Regulation und die molekularen Mechanismen der Interaktion zwischen S100A1 und seinen Zielstrukturen, insbesondere im Hinblick auf die Bedeutung der Ca2+-Bindung sowie der redox-abhängigen posttranslationalen Modifikation von S100A1, durch Nutzung mutierter und trunkierter S100A1 Strukturen zu untersuchen. Wirkstrukturen im S100A1 Protein sollen identifiziert werden und zur Entwicklung neuer „Analog-basierter“ therapeutischer Ansätze beitragen.

• DFG Programme: Research Grants
• International Connection: USA