Project Details
Projekt Print View

Untersuchungen zur Pathophysiologie von Epilepsien des Neugeborenen- und Säuglingsalters in transgenen Mausmodellen

Subject Area Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology
Term from 2008 to 2013
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 66045449
 
Final Report Year 2016

Final Report Abstract

Epilepsie ist nach Migräne die häufigste neurologische Erkrankung. Die Hälfte der Epilepsiepatienten sind Kinder, wobei es einen deutlichen Erkrankungsgipfel im ersten Lebensjahr und insbesondere in der Neugeborenenperiode gibt. In diesem Alter, in dem die GABAergen Inhibitionssysteme unreif sind bzw. sogar noch erregend wirken, sind Krampfanfälle besonders schwer zu therapieren und vielfach mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Spezifische Therapien für diese Altersgruppe fehlen. Experimentelle Untersuchungen in diesem Entwicklungszeitfenster am Menschen sind aus offensichtlichen Gründen nahezu unmöglich. Für experimentelle Studien zum Verständnis physiologischer Besonderheiten des unreifen Gehirns, zur Pathophysiologie von Erkrankungen sowie zur Entwicklung/Testung von Therapien eignen sich insbesondere genetische Mausmodelle. Wir hatten uns zum Ziel gesetzt, die von meiner Arbeitsgruppe etablierten transgenen Mausmodelle mit definierten Ionenkanaldefekten zum Studium physiologischer Besonderheiten des unreifen Gehirns, der Pathophysiologie der Epileptogenese sowie der Testung von neuartigen Therapien einzusetzen. Dabei ist es uns gelungen, eine vulnerable Phase in der Hirnentwicklung Kv7-defizienter Tieren zu identifizieren und zu zeigen, dass eine kurzzeitige präventive pharmalogische Behandlung während einer vulnerablen neonatalen Phase der kortikalen Entwicklung das Entstehen pathologischer Veränderungen verhindert hat. In Kv7-Kanaldefizienten Mäusen, die normalerweise im Erwachsenenalter Epilepsie, Hyperaktivität und Verhaltensstereotypien zeigen, führte eine vorübergehende Behandlung mit dem Diuretikum Bumetanid zu einer Normalisierung der neonatalen Netzwerkaktivität im Kortex und Hippocampus, verhinderte strukturelle Schäden im Hippocampus und normalisierte in erwachsenen Wildtypmäusen den Verhaltensphänotyp. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das exakte Timing von prophylaktischen Behandlungen in kritischen Entwicklungsphasen das Entstehen oder das Fortschreiten einer Erkrankung verhindern bzw. zum Stillstand bringen kann.

Publications

  • (2012) Suppression of HCN channel mediated I(h) in forebrain neurons impairs early postnatal development and alters hippocampal network activity in vivo. In: Neuroscience Meeting Planner. New Orleans, LA: Society for Neuroscience, 2012. Online, pp.Program No. 647.05. New Orleans, LA, USA
    A. Merseburg, Schlusche AK, Marguet S, Grendel J, Morellini F, Isbrandt D, Merseburg A, Schlusche AK, Marguet S, Grendel J, Morellini F, Isbrandt D
  • (2014) Developmental HCN/h-channel deficiency in the murine forebrain models structural and functional brain disorders. In: Neuroscience Meeting Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience, 2014. Online, Program #519.08
    Merseburg A, Schlusche AK, Neu A, Sandke S, Isbrandt D
  • (2015) Embryonic ablation of HCN/h current impedes development of the cerebral cortex by affecting stem cell proliferation and differentiation. In: Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2015. Online, Program #116.15
    Schlusche AK, Vay S, Jakovcevski I, Schroeter M, Rueger A, Isbrandt D
  • (2015) I(h) attenuation impairs learning and underlying entorhinal-hippocampal network oscillations. In: Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2015. Online, Program #257.19
    Merseburg A, Meier K, Marguet SL, Morellini F, Isbrandt D
  • (2015) Treatment during a vulnerable developmental period rescues a genetic epilepsy. Nat Med 21:1436–1444
    Marguet SL, Le-Schulte VTQ, Merseburg A, Neu A, Eichler R, Jakovcevski I, Ivanov A, Hanganu-Opatz IL, Bernard C, Morellini F, Isbrandt D
 
 

Additional Information

Textvergrößerung und Kontrastanpassung