FMNL1 als potentielles Target für neue anti-tumor-Therapien - Untersuchung seiner Rolle bei Migration, Wachstum und Funktion von Leukozyten und Tumorzellen

• Applicant: Professorin Dr. Angela Krackhardt
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 66024888

Proteine der Formingruppe regulieren dynamische Aktin-Prozesse und stellen eine Familie attraktiver Zielkandidaten zur Behandlung von Erkrankungen mit deregulierten Aktin-abhängigen Prozessen wie Entzündungen sowie metastasierenden und invasiven Erkrankungen dar. Leukozyten-Formin 1 (FMNL1) zeigt eine restringierte Expression in nukleären Zellen des Blutsystems sowie ein aberrante Expression in verschiedenen Tumorzellen. Aufgrund dieses Expressionsprofils scheint FMNL1 für eine gezielte Immuntherapie bei Tumorerkrankungen geeignet zu sein. Funktionell konnte bislang gezeigt werden, dass FMNL1 an der Phagozytose von murinen Makrophagen und an der Polarisierung von humanen T-Zellen beteiligt ist. Dennoch sind die Kenntnisse über die Funktion von FMNL1 insbesondere in malignen Zellen sehr begrenzt. Zentrales Ziel dieses Projektes ist die funktionelle Charakterisierung von FMNL1 mit Fokussierung auf Blutleukozyten und Tumorzellen. Wir untersuchen die Rolle von FMNL1 bei Polarisation, Wachstum, Apoptose und Migration nach Protein-Überexpression und Niederregulation durch RNA-Interferenz. FMNL1-spezifische Antikörper werden verwendet, um Interaktionspartner von FMNL1 durch Immunpräzipitation, Nano-HPLC und Massenspektrometrie zu identifizieren. In vorläufigen Experimenten haben wir eine neue Splice-Variante von FMNL1 identifiziert, die Zell-Blebbing induziert. Hierbei handelt es sich um einen Zellausläufer, der, unter anderem, eine Rolle bei der amöboiden Fortbewegung und Zellinvasion spielt. Diese Splice-Variante wird daher auch verwendet, um die Rolle von FMNL1 bei der amöboiden Fortbewegung und malignen Transformation von Tumorzellen zu untersuchen. Die funktionelle Charakterisierung von FMNL1 wird dabei helfen, die Rolle dieses Proteins als potentielle Zielstruktur für Antitumor-Therapien zu validieren.

• DFG Programme: Research Grants