Die Rolle des Tumorstromas bei hepatozellulären Karzinomen: Matrix, Fibroblasten und Makrophagen als neue Therapieziele?
Final Report Abstract
Das hepato-zelluläre Karzinom (HCC) entsteht in der Regel auf dem Boden einer chronischen Leberentzündung mit fibrotischem Umbau der extrazellulären Matrix (ECM) und Aktivierung von hepatischen Sternzellen zu Myofibroblasten. Die Zielsetzung dieses Forschungsprojektes war es den Einfluss dieses veränderten Mikromillieus auf die malignen Eigenschaften von HCC-Tumorzellen zu untersuchen und daraus möglich therapeutische Konsequenzen abzuleiten. Im Rahmen dieses Projektes konnten zum ersten Mal die biomechanischen Eigenschaften der Tumormatrix als wichtiger Modulator des HCC Phänotyps und des Chemotherapieansprechens identifiziert werden. Mit zunehmender Matrixsteifigkeit (Fibrose) fand sich eine vermehrte Proliferationsrate von HCC-Tumorzellen, wohingegen eine weiche (physiologische) Matrix einen fast vollständigen Proliferationsarrest in den Tumorzellen induziert hat. Unter Behandlung mit Chemotherapie waren die Zellen auf einer festen Matrix resistenter gegenüber Apoptose und zeigten ein besseres Überleben als Zellen auf weicher Matrix. Paradoxerweise fand sich aber bei Zellen auf einer weichen Matrix ein vermehrtes klonogenes Potential nach Chemotherapie, welches mit der Expression von Tumorstammzellmarkern korrelierte. In einer gemischten Zellkultur von primären Myofibroblasten der Leber und HCC-Tumorzellen wurde gezeigt, dass die mesenchymalen Zellen die Proliferation von HCC-Zellen fördern können. Ebenso zeigten sich in Anwesenheit dieser Tumorstromazellen eine verminderte Chemotherapie-induzierte Apoptose und ein erhöhtes Überleben nach Chemotherapie. Die im Rahmen dieses Projektes gewonnenen Ergebnisse zeigen deutlich einen tumorfördernden Einfluss eines entzündlich-fibrotisch veränderten Mikromillieus der Leber auf HCC-Zellen. Insbesondere der Einfluss der mechanischen Matrix- Eigenschaften auf die Tumorprogression ist ein ganz neuer Aspekt der Tumorbiologie. Durch spezifische Modulation der Matrixeigenschaften bzw. der zellulären Mechano-Sensoren ergeben sich hieraus potentiell neue Ansätze der Therapie von Tumoren.
Publications
- 2009. Senescence of activated stellate cells: not just early retirement. Hepatology. 49(3):1045-7
Schrader J, Fallowfield J, Iredale JP
