Signaltransduktion durch den 55 kDa TNF-Rezeptor: Molekulare und funktionelle Charakterisierung von Komponenten des N-SMase Signalwegs

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter Adam
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 64038325

Ein Funktionsverlust der Lipase neutrale Sphingomyelinase (N-SMase, Smpd3) äußert sich in schweren Entwicklungsstörungen. Der zur Aktivierung der N-SMase durch den 55 kDa Tumor Nekrose Faktor (TNF) Rezeptor (TNF-R55) führende N-SMase Signalweg und seine physiologische Relevanz sind jedoch bislang nur unvollständig aufgeklärt. Das von uns als Interaktionspartner der N-SMase identifizierte, an Integrine bindende Protein WAIT-1 könnte als potentiell letzte noch fehlende Komponente die Signalkette vom TNF-R55 zur N-SMase vervollständigen, und dabei gleichzeitig Wechselwirkungen des N-SMase Signalwegs mit Integrinen vermitteln. Die Bedeutung von WAIT-1 im N-SMase Signalweg soll daher in diesem Vorhaben weiter charakterisiert werden. Wir haben kürzlich gezeigt, dass eine weitere Komponente des N-SMase Signalwegs, das Protein FAN, noch unverstandene Funktionen in der Regulation der Größe von Lysosomen hat. Vergleichende Analysen der lysosomalen Proteome von Wildtyp-, FAN-defizienten, Lyst-defizienten und FAN-/Lyst-doppeldefizienten Zellen (die normale vs. leicht vs. stark vs. sehr stark vergrößerte Lysosomen aufweisen) sollen daher Kandidatproteine identifizieren, die an der Größenregulation durch FAN beteiligt sind. Die funktionelle Inaktivierung einzelner Komponenten des N-SMase Signalwegs soll schließlich weiteren Aufschluss über die Bedeutung dieser Komponenten und des N-SMase Signalwegs insgesamt in immunologisch wichtigen Prozessen wie Regulation der Lysosomengröße oder Integrin-vermittelter Zelladhäsion liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen