Pathogen Recognition Receptors (PRR) und portaler Druck: Die Rolle der Kupfferzellen in der zirrhotischen Leber

• Applicant: Dr. Christian Steib
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2007 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 63281135

Die Mortalität chronischer Lebererkrankungen hängt entscheidend vom Schweregrad und Verlauf ihrer Komplikationen ab. Dazu gehören die Blutungen aus Speiseröhren- oder Magenvarizen, die bei bis zu 40% der Patienten mit Leberzirrhose tödlich verlaufen. Zu diesen Blutungen kommt es auf Grund der portalen Hypertension, die einerseits durch die Bindegewebsvermehrung in der zirrhotisch umgebauten Leber entsteht. Andererseits nehmen nach neuesten Erkenntnissen in der Leber gebildete Vasokonstriktoren eine Schlüsselstellung ein. Während der ersten Förderperiode konnte gezeigt werden, dass die Gabe bakterieller Produkte in der zirrhotischen Leber zu einer Aktivierung der Kupfferzellen führt. Dadurch kommt es einerseits durch Bildung von Vasokonstriktoren zu einem Anstieg des portalen Druckes, andererseits zu einer massiven Schädigung anderer Leberzellen. Viele der involvierten Signalwege sind allerdings noch unbekannt. Die Untersuchung beteiligter Mechanismen ist von großer Bedeutung, denn nur dadurch können zukünftige und zielgerichtete Therapien entwickelt werden. Aktuelle Erkenntnisse zeigen, dass die Gruppe der Pathogen Recognition Receptors (PRR) eine entscheidende Rolle bei inflammatorischen Signalwegen in Makrophagen spielt. Zu den PRR gehören neben den Toll Like Rezeptoren (TLR) auch die noch relativ unbekannten Signalwege wie RIG-I und Inflammasome (z.B. NALP3). Im Rahmen der Reaktion auf bakterielle Produkte in der zirrhotischen Leber sind diese Signalwege noch vollkommen unbekannt, scheinen aber von hoher pathophysiologischer und klinischer Relevanz für den portalen Druck und die akute Schädigung der zirrhotischen Leber zu sein. Deswegen sollen diese Mechanismen in der zirrhotischen Leber und in der isolierten Kupfferzelle untersucht werden. Die Untersuchung Kupfferzell-vermittelter Pathomechanismen ist von großer Bedeutung, da so zentral viele Vorgänge in der Leber gesteuert werden.

• DFG Programme: Research Grants