Viral-gestörter zerebraler Metabolismus

• Applicant: Dr. Jeroen Mesters
• Subject Area: Virology
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5397495

Bis jetzt wurden mehr als 1938 Virusspezies (287 Genera aus 73 Familien) identifiziert. Viren sind obligate Parasiten, die das Enzymreservoir und die Metaboliten der Wirtszelle ausnutzen. Sie können sich sehr schnell und effizient an Veränderungen der Wirtszelle, der Immunantwort und der medikamentösen Behandlung anpassen. Die Ausnutzung von Metaboliten der Wirtszelle wie etwa Glukose durch die Viren kann zu Gegenmaßnahmen des auf Glukose angewiesenen, eigennützigen Gehirns führen. Diese Vorstellung führt zu der Hypothese, dass bestimmte Viren in der Lage sein müssen, auf deutliche Gegenmaßnahmen des Gehirns zu reagieren, indem sie z.B. den Metabolismus des Gehirns stören. Das humane T-Zell Leukämie Virus Typ-1 (HTLV-1, ein Deltaretrovirus) benutzt den GLUT1-Glukosetransporter als Rezeptormolekül des Wirts. GLUT1 ist jedoch von lebensnotwendiger Bedeutung für den Glukosestoffwechsel des Gehirns. Es konnte gezeigt werden, dass die Bindung des viralen 212 Glykoproteins SU (Oberflächen Untereinheit) an GLUT1 den Glukosetransport blockieren kann. Wir beabsichtigen, kurze, vom Glykoprotein abgeleitete Peptide zu identifizieren, die den Glukosetransport verhindern können. Durch die Verwendung einer chemischen Fragmentbibliothek kann das Screening noch erweitert werden. Verbindungen, die spezifisch GLUT1, aber nicht GLUT3 blockieren, werden benötigt, um den Astrozyten - Neuron Laktat- Shuttle detailliert untersuchen zu können. Nach Glutamat-Stimulierung versorgen die Astrozyten die Neuronen mit Laktat, welches aus Glukose gebildet wird (sogenannter Astrozyten - Neuron Laktat-Shuttle). Es ist möglich, dass eine Unterbrechung des Astrozyten - Neuron Laktat-Shuttles die Energieflüsse im gesamten Organismus beeinträchtigen könnte. Ein metabolisches Profiling von Astrozyten (und Neuronen) in Gegenwart von GLUT1-inhibierenden Peptiden/Verbindungen ist geplant.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 126: Selfish Brain: Brain Glucose and Metabolic Syndrome
• Participating Person: Professor Dr. Rolf Hilgenfeld