Analyse der Rolle genetischer und epigenetischer Modulationen zentraler Signalwege in der Pathophysiologie der PPCM

• Antragstellerin: Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 62174614

Die peripartale Kardiomyopathie (PPCM) ist eine schwere Herzkrankheit, die in vorher herzgesunden Frauen im letzten Monat der Schwangerschaft oder in den Monaten nach einer Geburt auftritt. In Deutschland ist ca. eine von 1500-2000 Schwangerschaften betroffen, in Afrika z.T. eine von 100 Schwangerschaften. Die Aufmerksamkeit für und das Wissen über pathophysiologische Prozesse in der PPCM sind im letzten Jahrzehnt stetig gewachsen. Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten ist das Risiko für den plötzlichen Herztod, einen Rückfall bei einer erneuten Schwangerschaft und die Notwendigkeit für Langzeit Herzinsuffizienzmedikation in diesen jungen Frauen immer noch hoch. Wir entdeckten, dass erhöhter oxidativer Stress zur Spaltung des Stillhormons Prolactin (PRL) in das angiostatische 16-kDa PRL führt, welches ein zentraler Faktor der PPCM ist. Erste Daten zeigen, dass das 16-kDA PRL an den plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) bindet und über den uPA Rezeptor signalisiert. PAI-1 ist im Serum und in aus iPSC-differenzierten Kardiomyocyten von PPCM Patientinnen hochreguliert. PAI-1 Serumspiegel bleiben in PPCM Patientinnen auch nach Erholung der Herzfunktion erhöht, was impliziert, dass sie eine Prädisposition für die PPCM sein könnten. Neben PAI-1 sind auch andere Serumfaktoren in der PPCM im Vergleich zu gesunden postpartalen Frauen dereguliert und zwar sowohl akut wie auch nach Erholung der Herzfunktion was darauf hindeutet, dass pathophysiologische Aspekte der PPCM immer noch aktiv sind. MiRNA Array Analysen im Blut zeigen, dass sich auch die miRNA Profile in PPCM Patientinnen von gesunden postpartalen Kontrollen unterscheiden. Deregulierten miRNAs scheinen auch funktionelle Konsequenzen in der PPCM zu haben, da sie Faktoren wie STAT3, PAI-1 und Notch1 Signalling regulieren können. Wir wollen nun folgende Themen adressieren:1) Analyse von Mechanismen zur Regulation und Funktion von PAI-1 bei der PPCM und Evaluation, ob PAI-1 sich als neuer diagnostischer Marker und/oder therapeutisches Target für die PPCM eignet.2) Analyse der Kinetik von zirkulierenden Zytokinen, Hormonen und Wachstumsfaktoren im Blut von PPCM Patientinnen und ihrer Rolle für Pathomechanismen in der akuten PPCM und für Langzeiteffekte der Krankheit.3) Analyse der Rolle von zirkulierenden miRNAS in der akuten PPCM und für Langzeiteffekte. Untersuchungen, ob es einen funktionellen Bezug zwischen dem miRNA- und dem Serumfaktorprofil gibt und in welchen Zelltypen (Kardiomyozyten, Endothelzellen, Blutzellen) mögliche Interaktionen stattfinden, um darüber neue Erkenntnisse zur Pathogenese der PPCM zu erhalten. 4) Analyse der Regulation (z.B. über miRNAs) und der Rolle des Notch1 Signallings für die Protektion vor und die Heilung von der PPCM. Diese Experimente sollen wesentlich zum besseren Verständnis von Pathomechanismen der PPCM, zu neuen Methoden zur Analyse von Langzeiteffekten der Krankheit und zu neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Südafrika, USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Zoltan Arany, Ph.D.; Professorin Karen Sliwa, Ph.D.