Parametric and semiparametric correlated frailty models for the analysis of multivariate event times
Final Report Abstract
Im Projekt ist eine umfassende Monographie zu Frailty-Modellen entstanden. Im Fokus steht das korrelierte Frailty-Modell, welches eine wichtige Erweiterung des shared Frailty-Modells darstellt. Illustriert werden die vorgestellten Modelle mit zahlreichen Anwendungen, z.B. auf die HALLUCA-Studie zur Adjustierung für nicht in der Studie erhobene Risikofaktoren bzw. zur Adjustierung für einen Clustereffekt, auf Daten der dänischen und schwedischen Zwillingsregister zur quantitativen Abschätzung des Einflusses von genetischen Faktoren (Heritabilität) bzw. für die Quantifizierung der Assoziation zwischen den Ereigniszeiten. Cure-Modelle basierend auf dem Frailty-Ansatz werden benutzt, um abzuschätzen welcher Anteil der Frauen für Brustkrebs anfällig ist. Dazu wurden insbesondere im bivariaten Fall parametrische und semiparametrische Modelle miteinander verglichen, d.h. der Einfluss der Wahl der Basishazardfunktion auf verschiedene Versionen des korrelierten Gamma-Frailty-Modell evaluiert. Current status Daten zu Infektionen wurden mit parametrischen und semiparametrischen Modellvarianten in Zusammenarbeit mit belgischen Kollegen analysiert, um deren praktische Anwendbarkeit zu untersuchen. Hier zeigte das correlated Gamma-Frailty-Modell eine bessere Anpassung an die Daten als das traditionell in diesem Zusammenhang verwendeten shared Gamma-Frailty-Modell. Der zusätzliche Assoziationsparameter im correlated Frailty-Modell erlaubt eine Abschätzung darüber, ob sich verschiedene Infektionen über gleiche oder unterschiedliche Übertragungswege ausbreiten. Diese Modelle wurden dahingehend weiterentwickelt das nun auch nicht-immunisierende Infektionen modelliert werden können. Ergebnisse zum compound Poisson Frailty-Modell wurden veröffentlicht. Auf der Basis der durchgeführten Simulationen zeigte sich eine deutliche Robustheit der Modelle bezüglich möglicher Misspezifikationen der Basishazardfunktion. Generell wird als Schlussfolgerung die Verwendung von stückweise konstanter Basishazardfunktionen im Gegensatz zu den sehr aufwendigen semiparametrischen Modellen empfohlen, da die Ergebnisse sich hier kaum unterscheiden und den beträchtlichen zusätzlichen Aufwand nicht rechtfertigen. Ebenso konnten Fragen der Identifizierbarkeit der Parameter durch die Simulationen geklärt und im Allgemeinen positiv beantwortet werden. In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Oliver Kuß (DDZ Düsseldorf) und dem Antragsteller wurde ein neues SAS-Makro (%PCFrailty) zur Analyse von log-normalen Frailty-Modellen vorgestellt. Eine Konzentration auf log-normale Frailty-Modelle ist aufgrund der Erfahrungen aus dem bisherigen Projekt sinnvoll, da nur hier die gewünschte Flexibilität bei der Modellierung multivariater Ereigniszeiten gegeben ist. Die Normalverteilung der zufälligen Effekte im log-normalen Frailty Modell erlaubt es die theoretischen und praktischen Ergebnisse aus dem Bereich der verallgemeinerten linearen gemischten Modelle zu nutzen. Die Schätzung von zufälligen Effekten ist generell mit erheblichen Herausforderungen verbunden. So ist die Verteilung der Schätzwerte im Allgemeinen nicht symmetrisch wie bei festen Effekten. Damit ergeben sich zusätzliche Fragen für die Konstruktion von Konfidenzintervallen. Im beantragten Projekt wurde deshalb untersucht, welche Arten von Konfidenzintervallen für die Schätzung der zufälligen Effekte in Frailty-Modellen am besten geeignet sind. Dabei wurden das traditionelle symmetrische Wald-Konfidenzinterval, das asymmetrische Wald-Konfidenzintervall als auch das auf dem profile likelihood basierende Konfidenzintervall bezüglich ihrer Überdeckungsraten und ihrer Präzision in Simulationen untersucht. Dabei stellte sich das symmetrische Wald-Konfidenzintervall als überraschend vorteilhaft dar. Die Erweiterung von Trend-Erneuerungsprozessen um eine Frailty-Komponente wurde ausführlich betrachtet. Dabei wurden insbesondere Methoden aus dem Bereich der Reliabilitätsforschung auf ihre Anwendbarkeit bei biometrischen Fragestellungen untersucht. Der Trend-Erneuerungsprozess mit log-normalverteilter Frailty hat sich dabei als ein interessanter Ansatz zur Modellierung rekurrenter Ereignisse wie z.B. Hospitalisationen empfohlen, der inhaltliche Interpretationen der Modellparameter erlaubt.
Publications
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