Molecular characterization of cis- and trans-acting gene and ncRNA regulation during human chondrogenesis
Final Report Abstract
Lange nicht-kodierende RNAs (lncRNA) wurden während der humanen Chondrogenese identifiziert und charakterisiert, um cis- und trans-aktive Gen- und lncRNA-Regulation zu erforschen. Mesenchymale Stammzellen (MSC) eines weiblichen und männlichen Donors wurden chondrogen in Prä- und Chondroblasten und proliferierende Chondrozyten differenziert, um RNA-Sequenzierung, H3K4me1- und H3K36me3-ChIP-Sequenzierung durchzuführen. Die bioinformatische Analyse identifizierte chondrogene lncRNA, die differentiell während der Chondrogenese reguliert werden. Im Vergleich der Histonanreicherungen H3K4me1 und H3K36me3 mit den lncRNA-Expressionslevels konnten lncRNA-Cluster identifiziert werden, die gewebe-spezifische epigenetische Gruppen bilden. Die Identifikation der chondrogenen lncRNA CISTR-ACT, die chromosomal in cis und in trans zwischen nicht-homologen Chromosomen agiert und chondrogene Gene reguliert, führte zu weiteren Folgeprojekten innerhalb dieses Förderzeitraumes. CISTR-ACT ist in Patienten zweier unterschiedlicher Translokationsfamilien, die den klinischen Phänotyp der Chondrodysplasie Brachydaktylie Typ E zeigen, fehlreguliert. Die Translokationen trennten physikalisch CISTR-ACT und das Chondrogenese-Gen PTHLH und führten zur Fehlregulation der lncRNA und des kodierenden Gens. Überraschenderweise scheint CISTR-ACT für die nukleäre Architektur mitverantwortlich zu sein. Koexpressionsanalysen von CISTR-ACT mit chondrogenen mRNAs innerhalb des high-throughput Datensatzes, tragen zum allgemeinen Verständnis von lncRNAs während entwicklungsbiologischen Prozessen bei.
Publications
- A misplaced lncRNA causes brachydactyly in humans, J Clin Invest. 2012 Nov 1;122(11):3990-4002
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