Commitment and efficiency of extrathymic T cell precursors - towards improved T lineage reconstitution after bone marrow transplantation
Final Report Abstract
Das erworbene oder adaptive Immunsystem ist von elementarer Bedeutung für die Bekämpfung von Infektionen. T-Zellen sind ein fundamentaler Bestandteil dieses Systems. Die schnelle Wiederherstellung des Immunsystems, insbesondere des T-Zell-Arms der adaptiven Immunantwort, nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation stellt ein bislang ungelöstes Problem dieser Therapie dar. Zudem sind neuartige Therapien von Tumoren der T-Zelllinie, Gentherapieansätze zur Behandlung von Störungen in der T-Zell-Entwicklung oder –funktion, sowie die Verbesserung immunologischer Defekte im Alterungsprozess allesamt von einem besseren Verständnis der Entwicklungsschritte zwischen hämatopoetischen Stammzellen (HSC) und T-Zell-Vorläufern abhängig. T-Zell-Vorläufer reifen im Thymus, gehen aber ursprünglich aus HSC des Knochenmarks hervor. Verschiedene T-Zell-Vorläufer außerhalb des Thymus mit unterschiedlich breitem Entwicklungspotenzial wurden bisher beschrieben, doch weder die Effizienz dieser Vorläufer zur Bildung von T-Zellen unter physiologischen Bedingungen, noch die Signalwege, die die T-Zell-Restriktion induzieren, waren bisher ausreichend bekannt. In diesem Vorhaben wurden daher die Differenzierungswege verschiedener T-Zell-Vorläufer sowohl auf der molekularen als auch auf der zellbiologischen Ebene in vitro und in vivo untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Besiedlung des Thymus nicht durch einen einzigen spezifischen T-Zell-Vorläufer erfolgt. Vielmehr scheint der Thymus eine instruktive Funktion im Rahmen der T-Zell-Spezifizierung innezuhaben. Dieser Befund vertieft das Verständnis der Funktion des Thymus im Prozess der T-Zell-Entwicklung und hilft bei der Klärung der Frage, wie dieser Prozess so reguliert ist, dass kontinuierlich eine ausreichende Produktion neuer T-Zellen gewährleistet ist. Der Eintritt von Vorläuferzellen in den Thymus ist strikt reguliert. Hier wurden die molekularen Mechanismen, die die Besiedlung des Thymus erlauben, bzw. bestimmte Vorläuferzellen aus dem Thymus ausschließen, analysiert. Es wurde gezeigt, dass mindestens zwei Chemokinrezeptoren für eine effiziente Besiedlung des Thymus benötigt werden. Für einen weiteren Rezeptor dieser Familie konnte eine Rolle in der Entwicklung von dendritischen Zellen nachgewiesen werden. Dendritische Zellen leiten den Beginn der adaptiven Immunantwort ein, indem sie T-Zellen aktivieren. Zudem wurden in diesem Vorhaben molekulare Signaturen identifiziert, die bestimmte Vorläuferzell-Population charakterisieren. Hierbei lag der Schwerpunkt auf microRNAs, kleinen RNA-Molekülen, die eine direkte genregulatorische Funktion aufweisen. Es wurde gezeigt, eine microRNA, miR-181a/b-1, die Bildung einer bestimmten T-Zell-Population, der NKT-Zellen, kontrolliert. Diese Arbeiten demonstrieren, dass microRNAs eine weitere Ebene der Regulation der T-Zell-Entwicklung darstellen.
Publications
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