Identification of gene defects responsible for pontocerebellar hypoplasia with infantile spinal muscular atrophy (PCH-1)

• Applicant: Professorin Dr. Sabine Rudnik-Schöneborn
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2007 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 58345455

Die genetischen Grundlagen der seltenen Sonderformen der spinalen Muskelatrophien (SMA) sind größtenteils unverstanden. Hierzu zählt die infantile SMA mit (ponto)cerebellärer Hypoplasie, die als PCH-1 bezeichnet (OMIM 607596) und autosomal rezessiv vererbt wird. Im Rahmen unserer langjährigen Bemühungen haben wir 9 Familien aus 8 Nationen mit einer klinisch gut charakterisierten PCH-1 rekrutiert und einem Genom-Scan zugeführt. Es zeigte sich Heterogenie mit positiven Lodscores für zwei Regionen auf den Chromosomen 1 und 20. Der Summenlodscore für zwei entscheidende Familien nord- bzw. mitteleuropäischer Herkunft betrug 4.5 für Chromosom 20 und schloss zunächst eine Region von ca. 6 cM ein. Nach weiterer Feinkartierung mit Mikrosatellitenmarkern wurde das Intervall auf 4,77 Mb eingegrenzt. Unter Ausschluss der mit Chromosom 20 gekoppelten Familie ergaben sich Lodscores über 2.0 für drei weitere Genregionen. Den höchsten Wert zeigte das Chromosom 1 mit HLOD von 2.63. Ziel des beantragten Projektes ist die Identifizierung der verantwortlichen Gene in den beiden Regionen auf den Chromosomen 1 und 20 mit Hilfe klassischer Strategien des positional cloning. Zunächst werden die 37 bzw. 28 Kandidatengene und schließlich weitere cDNAs nach einer vorangegangenen Priorisierung sequenziert. Nach der Identifikation von krankheitsverursachenden Genen sind Mutationsanalysen aller Familien und weiterer sporadischer Fälle mit PCH-1 und ähnlichen Krankheitsbildern sowie Genotyp/Phänotyp-Analysen vorgesehen. Auf dem Hintergrund der rasant wachsenden Erkenntnisse zur molekularen Basis erblicher Vorderhornzell- und Kleinhirnerkrankungen kommt der Identifizierung weiterer Gene dieser Krankheitsgruppen für das Verständnis der Pathogenese herausragende Bedeutung zu.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Persons: Professor Dr. Jan Senderek; Professor Dr. Klaus Zerres