Mechanismen der Apoptoseregulation durch SUMO-spezifische Proteasen in synovialen Fibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis

• Applicant: Professor Dr. Thomas Pap
• Subject Area: Orthopaedics, Traumatology, Reconstructive Surgery
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 56973255

Fibroblasten aus der Gelenkinnenhaut von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RASF) zeigen als ein charakteristisches Merkmal die Unfähigkeit, den programmierten Zelltod zu vollenden bzw. auf Stimuli, die diesen auslösen, adäquat zu reagieren. In bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass das kleine ubiquitinartige Molekül SUMO-1 an der Regulation der Apoptose in RASF beteiligt ist und seine Hemmung zu einer Sensibilisierung von RASF gegenüber dem FASL/CD95L- induzierten Zelltod führt. Der anti- apoptotische Effekt von SUMO-1 wird dabei vor allem über die posttranslationale Modifikation des Kernproteins PML und die nachfolgende Bindung pro-apoptotischer Moleküle in den Kernkörperchen vermittelt. Dabei spielen SUMO- spezifische (SENPs) Proteasen wie SENP1 eine wichtige Rolle, da sie SUMO-1 von seinen Zielmolekülen dekonjugieren und so die SUMO-1 Effekte in verschiedenen Zellkompartimenten hemmen können, in deren SUMO-1 sonst seine Wirkung erzielt. Im vorliegenden Fortsetzungsprojekt soll die Expression verschiedener SENPs in RASF untersucht und ihre Funktion in der Aufrechterhaltung der anti-apoptotischen Effekte von SUMO-1 näher bestimmt werden. Das Ziel besteht darin, die Relevanz der posttranslationalen Modifikation von zytoplasmatischen und Kernproteinen durch SUMO-1 für die Apoptoseresistenz von RASF besser zu verstehen und so die Grundlage für Therapieansätze zu schaffen, die zu einer spezifischen Eliminierung aktivierter RASF aus der Synovia von Patienten mit rheumatoider Arthritis führt.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Dr. Marvin Peters