3D-Pulverdruck von Calciumphosphat-Keramiken mit ortsaufgelöster Einstellung von Struktur und Zusammensetzung
Final Report Abstract
Das Projekt hatte die Herstellung von Biokeramiken über den 3D-Pulverdruck mit gleichzeitiger, ortsaufgelöster Variation von Struktur und Zusammensetzung zum Ziel. Zur Durchführung des Druckvorgangs zeigten sich Tricalciumphosphatpulver mit einer mittleren Korngrößen von 20 – 30 µm als geeignet, die mit verdünnter Phosphorsäure zu Bruschit reagieren und die Struktur aushärten. Zur Sicherstellung einer hohen Druckqualität und der Ortsständigkeit des gedruckten Wirkstoffs erwies sich eine zusätzliche Modifikation der Pulver mit Hydroxypropylmethylcellulose bzw. Chitosan als sehr erfolgversprechend; hierdurch konnte eine laterale Wirkstoff- Druckauflösung von ca. 300 µm erreicht werden. Das Design von wirkstoffbeladenen Modellimplantaten erfolgte durch CAD-Software, die gedruckte Menge wurde - ebenso wie die Art bei mehreren Verbindungen - über die Farbwahl der Struktur eingestellt. Bedingt durch Sofwaretechnische Limitationen des Druckprogramms müssen entsprechende Implantate aus einzelnen Schichten mit einer Stärke < 0,88 mm konstruiert werden (Zwiebelschalenmodell), um durch die inneren (virtuellen) Oberflächen eine Wirkstoff-Lokalisation auch im Inneren der Implantate zu ermöglichen. Die Anordnung des Wirkstoffs in der Struktur (homogen, Depot, Gradient) sowie die Einbringung von Diffusionsbarrieren aus quellbarem Biopolymer bedingt gänzlich unterschiedliche Freisetzungkinetiken. Eine schnelle Freisetzung des Modellwirkstoffs Vancomycin (48 h) mit einer Kinetik erster Ordnung wird für eine homogene Verteilung ohne zusätzliches Polymer erhalten. Die homogene Polymermodifikation des Pulvers ergibt eine langsamere Freisetzung (7 d), ebenso wie Wirkstoffdepot und Gradient (beides ohne Polymer). Dagegen werden eine starke Verzögerung und die Freisetzung nahezu konstanter Dosen pro Zeiteinheit (Kinetik nullter Ordnung) für die gleichzeitige Verwendung von Wirkstoffdepot und -gradient mit polymerer Diffusionsbarriere erreicht. Der Erhalt der biologischen Wirksamkeit verschiedener biologischer Wirkstoffe (rhBMP-2, Heparin, Vancomycin) während des Druckvorgangs konnte nachgewiesen werden, wobei Vancomycin auch nach Auslaugung aus den gedruckten Matrices zum Großteil biologisch aktiv blieb. Die Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen auf Scaffolds in verschiedene Zielgewebe konnte nach Modifikation mit rhBMP-2 und VEGF demonstriert werden. Problematisch dabei ist - neben der Inaktivierung der Wirkstoffe durch die stark saure Abbindereaktion mit Phosphorsäure - die Diffusion der Wirkstoffe in das Medium (Vermischung), sodass es eventuell zu einer Kreuzreaktion kommt und damit die ortsaufgelöste Differenzierung erschwert. Mögliche Lösungsansätze sind die Verkapselung der Wirkstoffe in druckbare Nanopartikel oder die Verwendung bei neutralem pH-Wert abbindende Magnesiumphosphatzemente. Das Verfahren des 3D-Pulverdrucks mit Calciumphosphatzementen bietet die Möglichkeit großvolumige Implantatstrukturen herzustellen. Hierfür wurde eine Prozesskette für das Design und deren Umsetzung im Pulverdruck etabliert. Eine zusätzliche mechanische Stabilisierung der Strukturen erfolgte durch Polymerinfiltration (degradierbar bzw. inert) nach dem Druck.
Publications
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3D-printing of protein modified calcium phosphate ceramics, ESB-Conference 2009, Lausanne
U. Klammert, E. Vorndran, J.E. Barralet, U. Gbureck
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Low temperature printing of spatially localized drug gradients in bioceramic implants, ESB-Conference 2009, Lausanne
E. Vorndran, U. Klammert, C. Moseke, J.E. Barralet, U. Gbureck
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3D powder printed calcium phosphate implants for reconstruction of cranial and maxillofacial defects, J Craniomaxillofac Surg 2010, 38: 565-570
U. Klammert, U. Gbureck, E. Vorndran, J. Rödiger, P. Meyer-Marcotty, A.C. Kübler
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Similtaneous bioactive immobilisation and 3D powder printing of bioceramic drug release matrices, Advanced Functional Materials 2010; 20: 1585-1591
E. Vorndran, U. Klammert, A. Ewald, JE. Barralet, U. Gbureck
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Simultaneous immobilisation of bioactives during 3D-powder printing of bioceramic drug release matrices. 38th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society, Portland, 2010
J.E. Barralet, E. Vorndran, U. Klammert, A. Ewald, U. Gbureck
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Simultaneous Immobilisation of Bioactives During 3D Powder Printing of Bioceramic Drug-Release Matrices. In Calvert P, Narayan R. Computer aided biomanufactoring. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; 1. Auflage, 2011; 104 – 110
Vorndran E, Klammert U, Ewald A, Barralet JE, Gbureck U
