Konstruktion von hochleistungsfähigen Designer-Enzymen über die Erschließung von lang-reichweitigen Protein-Interaktion

• Antragsteller: Dr. Minh Nguyen Trung
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553951872

Biokatalysatoren sind ein zentraler Aspekt einer grünen, nachhaltigen und modernen Synthese-Chemie, da sie ein effizientes Werkzeug zur Synthese und Modifizierung komplexer (Bio-)Moleküle darstellen. Trotz der erstaunlichen Effizienz von natürlichen Enzymen, sind diese Enzyme derzeit in ihrer chemischen Flexibilität im Vergleich zu traditioneller organischer Chemie eingeschränkt. In den vergangenen Jahren, hat das aufstrebende Feld von „künstlichen Designer-Enzymen“ viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da es sowohl die Vielfalt organisch-chemischer Reaktionen und die Milde von Enzym-katalysierten Reaktionen vereinigen kann. Ein Engpass bei der Entwicklung neuer künstlicher Enzyme ist aber deren noch geringe Effizienz im Vergleich zu natürlichen Enzymen – trotz extensiver Optimierung der katalytischen Bindungstaschen durch gerichtete Evolution. Das vorliegende Projekt zielt nun darauf ab, diese Performance-Lücke zu überwinden, indem die bisher für künstliche Enzyme nicht berücksichtigten lang-reichweitigen Struktur-Reaktivitäts-Beziehungen ausgenutzt werden. Das Projekt konzentriert sich hierbei auf das künstliche Enzym LmrR_pAF (lactococcus multidrug resistance regulator, mit katalytischen p-Aminophenylalanin-Seitenketten), das durch Iminium-basierte Organokatalyse diverse Reaktionsarten beschleunigen kann. Das komplexe Zusammenspiel zwischen der Enzymaktivität von LmrR_pAF, seiner Struktur und seiner Dynamik wird hierbei durch einen multidisziplinären Ansatz aus gerichteter Evolution der dynamischen Elemente des LmrR-Proteingerüsts, Enzymologie und Protein-NMR-Spektroskopie entschlüsselt. Als übergeordnetes Ziel sollen aus den Erkenntnissen universell anwendbare Designprinzipien für LmrR-abgeleitete Designer-Enzyme etabliert werden, sodass deren Effizient mit der von natürlichen Enzymen mithalten kann. Diese Prinzipien würden die Entwicklung von neuen künstlichen Enzymen deutlich beschleunigen und damit die Verwendung von künstlichen Enzymen in der chemo-enzymatischen Synthese vorantreiben.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Dr. Gerard Roelfes