Molekulare Charakterisierung der Neprilysin-vermittelten Hydrolyse von SERCA-regulierenden Mikropeptiden

• Antragsteller: Dr. Heiko Harten
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550193937

Die Kontraktion von Muskelfasern erfordert das koordinierte Zusammenspiel gut charakterisierter molekularer Prozesse, wobei die Konzentration freier zytosolischer Kalziumionen ein entscheidender Parameter ist. Diese Konzentration wird weitgehend von der Aktivität der sarkoplasmatischen und endoplasmatischen Retikulum-Ca2+-ATPase (SERCA) bestimmt, einem Enzym, das Ca2+ aus dem Zytosol in das sarkoplasmatische Retikulum transportiert. Die daraus resultierende Verringerung des zytosolischen Ca2+-Spiegels leitet die Muskelrelaxationsphase ein. Dementsprechend ist eine präzise Regulierung der SERCA-Aktivität für die ordnungsgemäße Funktion des Muskelgewebes von wesentlicher Bedeutung, und die physiologische Relevanz von SERCA in Bezug auf Herz- und Muskelerkrankungen wurde eindeutig belegt. Sowohl bei Wirbeltieren als auch bei Drosophila melanogaster wird die Aktivität von SERCA durch membranintegrale Peptide gesteuert, die an das Enzym binden und seine Aktivität hemmen. In Wirbeltierherzen wurden Phospholamban (PLB) und Sarcolipin (SLN) als solche regulatorischen Peptide identifiziert, während Sarcolamban A und B (SCLA, SCLB) homologe Peptide in Drosophila darstellen. Wirbeltier- und Fliegenmutanten, bei denen die entsprechenden Peptide fehlen, weisen gestörte Ca2+-Transienten in Herzzellen sowie schwere Herzrhythmusstörungen auf. Bis vor kurzem waren Mechanismen, die die Menge oder den Umsatz der SERCA-regulierenden Mikropeptide regulieren, vollständig unbekannt. In einer kürzlich durchgeführten Studie fanden wir heraus, dass die Endopeptidase Neprilysin 4 die Sarcolamban-Peptide spaltet und somit als wesentlicher Regulator der Peptidhomöostase und der SERCA-Aktivität in Drosophila fungiert. Darüber hinaus fanden wir deutliche Hinweise darauf, dass diese Art der SERCA-Regulation auch im menschlichen Herzen von Bedeutung ist und dass die Neprilysin-vermittelte Kontrolle der Peptidmenge einen evolutionär konservierten Mechanismus zur Gewährleistung einer korrekten Herzfunktion darstellt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird das vorgeschlagene Projekt die folgenden Fragestellungen adressieren: 1) Wie beeinflusst die Neprilysin-vermittelte SCL / SLN-Spaltung die Fähigkeit der Peptide, mit SERCA zu interagieren? 2) Ist die Neprilysin-vermittelte Spaltung ein allgemeiner Mechanismus zur Kontrolle der Menge und Aktivität der SERCA-regulierenden Mikropeptide? 3) Wie konserviert ist der identifizierte Regulationsmechanismus in menschlichen Kardiomyozyten? Die Beantwortung dieser Fragen birgt ein erhebliches Potenzial, das derzeitige Verständnis der Muskelphysiologie und -funktionalität zu verbessern, und könnte die Grundlage für die Entwicklung innovativer Therapien zur Behandlung vorherrschender Herz- und Muskelerkrankungen bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen