Reprogrammierung kolorektaler Tumorzellen in antigenpräsentierende Zellen zur Verstärkung der Immunogenität und Verbesserung der antitumoralen Immunantwort

• Antragstellerin: Dr. Sandra Schwarz
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549316905

Die Behandlung von Krebserkrankungen mit Immuntherapien ist sehr vielversprechend, da dabei die körpereigene Tumorabwehr gestärkt wird und das Nebenwirkungsprofil vergleichsweise günstig ist. Doch aktuell ist diese Art der Behandlung nur für einen kleinen Teil aller Krebspatient(inn)en zugelassen, da die zu behandelnden Tumoren bestimmte molekulare Charakteristika aufweisen müssen, um ein Therapieansprechen zu gewährleisten. Dies ist vor allem eine hohe Anzahl an Mutationen, die zur Synthese tumorspezifischer Antigene führen und dadurch vom Immunsystem als fremd erkannt werden. Darüber hinaus ist die Präsentation dieser Tumorantigene auf der Zelloberfläche von entscheidender Bedeutung für eine effiziente antitumorale Immunantwort. Jedoch nutzen Tumoren verschiedenste Mechanismen, um diese Antigenpräsentation abzuschwächen oder sogar ganz auszuschalten. Mit dem Ansatz der Reprogrammierung ist es nun aber möglich, die Eigenschaften von Zellen, darunter auch die Fähigkeit zur Antigenpräsentation, zu verändern und sie damit eventuell zugänglicher für eine Immuntherapie zu machen. Durch die forcierte Expression von nur drei Transkriptionsfaktoren (PU.1, IRF8 und BATF3) ist es möglich, gesunde humane Zellen, wie auch Tumorzellen, in antigenpräsentierende Zellen zu konvertieren und dadurch die Präsentation von Tumorantigenen zu verbessern. Im vorgesehenen Projekt soll untersucht werden, ob die Reprogrammierung von Tumorzellen in antigenpräsentierende Zellen dazu beiträgt, die körpereigene Immunantwort zu intensivieren. Dafür werden humane Patient(inn)en-abgeleitete Tumorzelllinien kolorektaler Karzinome und Immunzellen (insbesondere T-Lymphozyten) derselben Patientin/desselben Patienten in vitro verwendet. Die Tumorzelllinien werden reprogrammiert und eine Ligandomanalyse wird Aufschluss darüber geben, wie sich das präsentierte Antigenrepertoire im Vergleich zu Kontrollzellen verändert. Die reprogrammierten Tumorzellen können anschließend in einer Stimulation der T-Lymphozyten eingesetzt werden. Ob die Aktivität der T-Lymphozyten durch die Stimulation mit den reprogrammierten Tumorzellen im Vergleich zu Kontrollzellen verstärkt ist, wird mithilfe von Tumorzellerkennungs- und Tumorzelleliminierungstests nachgewiesen. Bisherige Untersuchungen des Tumor-Reprogrammierungsansatzes fokussierten zumeist Melanommodelle der Maus oder nutzten humane Modellsysteme. Das geplante Projekt wäre das erste, das ausschließlich zusammengehörige humane Zellpopulationen untersucht und eine detaillierte bioinformatische sowie funktionelle Analyse durchführen wird. Außerdem ist vorgesehen Tumorzellen unabhängig von ihrer Mutationslast einzusetzen, um erstmalig zu untersuchen, ob auch die Immunogenität von geringfügig mutierten Tumorzellen durch solch eine Behandlung verbessert werden kann.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Filipe Pereira, Ph.D.