Identifizierung molekularer Mediatoren von makro- und mikrovaskulären Komplikationen von Typ 2 Diabetes durch Integration von großen genetischen, proteomischen und metabolomischen Datensätzen

• Antragsteller: Kamil Demircan
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547107463

Die Auswirkungen von Typ 2 Diabetes (T2D) gehen über einen erhöhten Blutzuckerspiegel hinaus und führen zu einer weitreichenden Schädigung lebenswichtiger Organe, insbesondere zu makro- und mikrovaskulären Komplikationen. Jüngste groß angelegte genetische Studien haben unser Verständnis der Krankheitsentstehung verbessert, jedoch sind die molekularen Mediatoren von T2D-Komplikationen, die zum vorzeitigen Tod führen, unzureichend verstanden. Darüber hinaus ist es nach wie vor schwierig, Patient*Innen mit hohem Komplikationsrisiko zu identifizieren, die von einer intensivierten Therapie profitieren könnten. In diesem Projekt möchten wir 1) groß angelegte genetische Datensätze mit elektronischen Gesundheitsakten (eGA) verknüpfen, um molekulare Mediatoren von Komplikationen hoher Priorität bei T2D Patient*Innen zu untersuchen. Zusätzlich möchten wir 2) klinisch zugängliche, sowie Omics-Daten integrieren, um prognostische Modelle für T2D-Patient*Innen zu erstellen. Zur Bearbeitung des ersten Ziels möchten wir genomweite Assoziationsstudien für T2D-Komplikationen unter Verwendung von bereits erhobenen und im Gastgeberinstitut zugänglichen genetischen Datensätzen aus vier populationsbasierten Studien durchführen, die mehr als eine Million Individuen umfassen. Durch die Integration von Techniken, die in der Gruppe von Prof. Langenberg etabliert wurden, wie z. B. funktionelle Annotationen, Genzuweisungspipelines und molekulare Quantitative Trait Loci, werden die identifizierten Loci den Effektorgenen zugewiesen. Diese Gene können dann in Pathwayanalysen eingebaut und mit pharmakologischen Targets überlagert werden. Des Weiteren schlagen wir für dieses Arbeitspaket eine zusätzliche/alternative Strategie zur Identifizierung von Biomarkern im Blut vor, die kausal an der T2D-Komplikationsbeziehung beteiligt sind, nämlich die Durchführung von Proteom- und Metabolomweiten Mendelschen Randomisierungsstudien. Dabei haben wir die Möglichkeit, genetische Instrumente aus der aktuell größten Datenbank zu verwenden, die von Prof. Langenberg vor der Veröffentlichung zugänglich gemacht werden. Für das zweite Ziel möchten wir, basierend auf meiner intensiven Vorerfahrung zu Prognostischen Analysen, anhand leicht zugänglicher klinischer Daten in diesen Kohorten prognostische Modelle erstellen, die zur Überwachung künftiger Komplikationen verwendet werden können. Ergänzend dazu werden wir testen, ob die Addition von Metabolom- und Proteomdaten den prädiktiven Wert maßgeblich erhöhen kann. Schließlich wird mit Hilfe von Subgruppen- und Interaktionsanalysen geprüft, ob sich die prognostischen Marker in verschiedenen Subpopulationen unterscheiden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Claudia Langenberg, Ph.D.