FOR 440:  Prävention des Ischämie-Reperfusionsschadens

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5468499

• Erstellungsjahr: 2009

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ischämie-Reperfusionsschäden treten auf nach vorübergehender Unterbrechung der Organdurchblutung und sind von größter klinischer Relevanz. Durch Reperfusionsschäden kommt es zur Schädigung von Herz (Myokard-Infarkt), Gehirn (Apoplex) und Leber (nach Resektion bzw. Transplantation). In der ersten Förderperiode hat die Forschergruppe grundlegende Pathomechanismen des Ischämie - Reperfusionsschadens identifiziert und innovative Konzepte zur Prävention erarbeitet. In konsequenter Fortsetzung und basierend auf diesen Ergebnissen wurden in der zweiten Förderperiode wichtige Pathomechanismen charakterisiert und Verfahren zur Organprotektion entwickelt, die zum Teil bereits klinisch eingesetzt werden konnten. Bei den Pathomechanismen sind insbesondere zu nennen die Rolle des Transkriptionsfaktors NFK-B, von exozytotischen Mikropartikeln, von Matrix-Metalloproteasen sowie zellulärer Initialmechanismen, insbesondere der Leukozytenmigration und T-Zell-Rekrutierung. Präventionsstrategien: Am Gehirn wurde die protektive Rolle der Hypothermie, und hierbei insbesondere der proteolytischen Schlüsselenzyme uPA und TPA untersucht. Am Herzen konnte die klinische Wertigkeit der koronaren Retroinfusion mit Natrium/Protonenaustausch-Inhibitoren und einem Antioxidans in einer klinischen Studie getestet werden. Im Tierversuch wurde gezeigt, dass endotheliale Progenitor- Zellen einen wirksamen Schutz ausüben, wobei Thymosin-ß4 als wesentliches Agens identifiziert werden konnte. Zusammenfassend konnten durch die intensive Kooperation im Rahmen der Forschergruppe wesentliche Fortschritte im Verständnis des Ischämie-Reperfusionsschadens und darüber hinaus neue, auch klinisch einsetzbare Ansätze zur Prävention erarbeitet werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Selective retroinfusion of GSH and cariporide attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in a preclinical pig model. Cardiovascular Research, Vol. 61. 2004, pp. 530– 537.
  Kupatt C., Hinkel R., Horstkotte J., Deiß M., von Brühl M.L., Bilzer M., Boekstegers P.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1016/j.cardiores.2003.11.012)
• Expression pattern of the transcription factor Olig2 in response to brain injuries: implications for neuronal repair. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Vol. 102. 2005, no. 50, pp. 18183-18188.
  Buffo A., Vosko M.R., Ertürk D., Hamann G.F., Jucker M., Rowitch D., Götz M.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0506535102)
• Junctional adhesion molecule-A deficiency increases hepatic ischemiareperfusion injury despite reduction of neutrophil transendothelial migration. Blood, Vol. 106. 2005, Issue 2, pp. 725 - 733.
  Khandoga A., Kessler J.S., Hanschen M., Meissner H., Corada M., Motoike T., Dejana E., Krombach F.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1182/blood-2004-11-4416)
• Percutaneous approach to a stent-based ventricle to coronary vein bypass (venous VPASS): comparison to catheter-based selective pressure-regulated retro-infusion of the coronary vein. European Heart Journal, Vol.26. 2005, pp. 1228–1234.
  Raake P., Hinkel R., Kupatt C., von Brühl M.L., Beller S., Andrees M., Vicol C., Boekstegers P.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehi136)
• Retroinfusion of embryonic endothelial progenitor cells attenuates ischemia-reperfusion injury in pigs: role of phosphatidylinositol 3-kinase/AKT kinase. Circulation, Vol. 112. 2005, Issue 9_suppl: I-117-I-122.
  Kupatt C., Hinkel R., Lamparter M., von Brühl M.L., Pohl T., Horstkotte J., Beck H., Müller S., Delker S., Gildehaus F.J., Büning H., Hatzopoulos A.K., Boekstegers P.
  
• CD4+ T cells contribute to postischemic liver injury in mice by interacting with sinusoidal endothelium and platelets. Hepatology, Vol. 43. 2006, Issue 2, pp. 306–315.
  Khandoga A., Hanschen M., Kessler J.S., Krombach F.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1002/hep.21017)
• ESAM supports neutrophil extravasation, activation of Rho, and VEGF-induced vascular permeability. Journal of Experimental Medicine (JEM), Vol. 203. 2006, Issue 7, pp. 1671–1677.
  Wegmann F., Petri B., Khandoga A.G., Moser C., Khandoga A., Volkery S., Li H., Nasdala I., Brandau O., Fassler R., Butz S., Krombach F., Vestweber D.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1084/jem.20060565)
• Characterization of microvascular basal lamina damage and blood-brain barrier dysfunction following subarachnoid hemorrhage in rats. Brain Research, Vol. 1142. 2007, pp. 237–246.
  Schöller K., TrinkI A., Klopotowski M., Thai S.C., Plesnila N., Trabold R., Hamann G.F., Schmid-Elsaesser R., Zausinger S.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2007.01.034)
• Delayed neuronal death after brain trauma involves p53-dependent inhibition of NF-kappaB transcriptional activity. Cell Death and Differentiation, Vol. 14. 2007, pp. 1529–1541.
  Plesnila N., von Baumgarten L., Retiounskaia M., Engel D., Ardeshiri A., Zimmermann R., Hoffmann F., Landshamer S., Wagner E., Culmsee C.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402159)
• Doxycycline inhibits MMPs via modulation of plasminogen activators in focal cerebral ischemia. Neurobiology of Disease, Vol. 25. 2007, Issue 3, pp. 506–513.
  Burggraf D., TrinkI A., Dichgans M., Hamann G.F.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1016/j.nbd.2006.10.013)
• Endothelial nitric oxide synthase overexpression provides a functionally relevant angiogenic switch in hibernating pig myocardium. Journal of the American College of Cardiology, Vol. 49. 2007, Issue 14, pp. 1575–1584.
  Kupatt C., Hinkel R., von Brühl M.L., Pohl T., Horstkotte J., Raake P., El Aouni C., Thein E., Dimmeler S., Feron O., Boekstegers P.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2006.11.047)
• The vascular compartments of neovascularization: spotlight on the microcirculation. Current Pharmaceutical Biotechnology, Vol. 8. 2007, Issue 1, pp. 27 - 33.
  Kupatt C.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.2174/138920107779941390)
• Formulation development of freeze-dried oligonucleotide-loaded gelatine nanoparticles. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol. 70. 2008, Issue 2, pp. 514–521.
  Zillies J.C., Zwiorek K., Hoffmann F., Vollmar A., Anchordoquy T.J., Winter G., Coester C.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1016/j.ejpb.2008.04.026)
• Gelatinases mediate neutrophil recruitment in vivo: evidence for stimulus specificity and a critical role in collagen IV remodeling. Journal of Leukocyte Biology, Vol. 83. 2008, no. 4, pp. 864-874.
  Reichel C.A., Rehberg M., Bihari P., Moser C.M., Linder S., Khandoga A., Krombach F.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1189/jlb.1007666)
• Protein disulfide isomerase acts as an injury response signal that enhances fibrin generation via tissue factor activation. Journal of Clinical Investigation, Vol. 118. 2008, Issue 3, pp.1110–1122.
  Reinhardt C, von Brühl M.-L, Manukyan D, Grahl L, Lorenz M, Altmann B, Dlugai S, Hess S, Konrad 1, Orschiedt L, Mackman N, Ruddock L, Massberg S, Engelmann B.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1172/JCI32376)
• Protein disulfide isomerase as a trigger for tissue factor-dependent fibrin generation. Thrombosis Research, Vol.122. 2008, Supplement 1, pp. S19–S22.
  Manukyan D., von Brühl M.L., Massberg S., Engelmann B.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1016/S0049-3848(08)70013-6)
• Reciprocal activation between CD4+ T cells and Kupffer cells during hepatic ischemia-reperfusion. Transplantation, Vol. 86. 2008, Issue 5, pp 710-718.
  Hanschen M., Zahler S., Krombach F., Khandoga A.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181821aa7)
• Thymosin beta4 is an essential paracrine factor of embryonic endothelial progenitor cell-mediated cardioprotection. Circulation, Vol. 117. 2008, Issue 17, pp. 2232-2240.
  Hinkel R., El-Aouni C., Olson T., Horstkotte J., Mayer S., Müller S., Willhauck M., Spitzweg C., Gildehaus F.J., Münzing W., Hannappel E., Bock-Marquette I., DiMaio J.M., Hatzopoulos A.K., Boekstegers P., Kupatt C.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.758904)
• A novel technique for selective NF-kappaB inhibition in Kupffer cells - contrary effects in fulminant hepatitis and ischemia / reperfusion. Gut, Vol. 58. 2009, Issue 12, pp. 1670-1678.
  Hoffmann F., Sass G., Zillies J., Winter G., Coester C., Gerbes A.L., Vollmar A.M.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.165647)
• Postischemic vascular permeability requires both TLR-2 and TLR-4 but only TLR-2 mediates the transendothelial migration of leukocytes. Shock, Vol. 31. 2009, Issue 6. pp. 593-599.
  Khandoga A.G., Khandoga A., Anders H.-J., Krombach F.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1097/SHK.0b013e318193c859)