Die Rolle der onkogenen Aktivierung von c-myc in der Umprogrammierung des mitochondrialen Stoffwechsels

• Antragsteller: Dr. Ji-Young Kim
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546565816

Die Myc-Familie von Proto-Onkogenen zählt zu den am häufigsten aktivierten Onkoproteinen. Tumore, die von MYC oder von anderen Onkogenen, wie KRAS, angetrieben werden, sind für ihr Wachstum auf eine verstärkte MYC-Aktivität angewiesen. Die metabolische Dysregulation, die ein Kennzeichen der onkogenen MYC-Aktivierung ist, könnte neue Ansätze bieten, um sich die metabolische synthetische Letalität bei MYC-getriebenen Tumoren zunutze zu machen. Vorläufige Ergebnisse aus dem Labor von Dr. Thompson deuten darauf hin, dass sich Mitochondrien in zwei metabolisch unterschiedliche Subpopulationen aufteilen: eine ist mit der ATP-Synthase für oxidative Funktionen assoziiert und die andere mit P5CS-Filamenten für reduktive Biosynthese. Dieser durch mitochondriale Fusion-Fission-Prozesse unterstützte Prozess ist notwendig, um die Produktion von Zwischenprodukten der reduktiven mitochondrialen Biosynthese, wie Prolin und Ornithin, die für die Zellproliferation notwendig sind, aufrechtzuerhalten. Dieses Projekt wird diese Prozesse in von MYC-aktivierten Krebszelllinien untersuchen. Die mitochondriale Segregation wird unter nährstoffreichen Bedingungen sowie unter verschiedenen Stressbedingungen erforscht, um die Auswirkungen von bioenergetischem Stress und Hypoxie auf die oxidative Phosphorylierung und die reduktive mitochondriale Biosynthese in diesen Krebszelllinien zu untersuchen. Ferner soll durch metabolisches Tracing mit [U-13C] Glutamin der Glutaminmetabolismus in diesen Zellen verfolgt werden. Die In-vivo-Relevanz des Phänomens der mitochondrialen Segregation wird auf zwei Arten überprüft: Zum einen in einem Xenotransplantation-Assay, bei dem die menschlichen Krebszelllinien in immundefiziente Mäuse subkutan injiziert und anschließend reseziert werden, zum anderen anhand von Patiententumorproben. Weitere Studien haben gezeigt, dass der Abbau von mitochondrialem NADP(H), das ein erforderlicher Kofaktor für reduktive metabolische Prozesse ist, zu einer Prolinauxotrophie führt und die Proliferation in Krebszellen einschränkt. Mitochondriales NADP(H) wird kompartimentspezifisch aus NAD(H) durch das Enzym NADK2 synthetisiert. Daher wird die Rolle von NADK2 als potenzielle metabolische Schwachstelle in MYC-aktivierten Krebsarten untersucht. Unter anderem werden mittels CRISPR/Cas9 NADK2-Knockout-Zelllinien aus MYC-getriebenen Krebszelllinien abgeleitet und in immundefiziente Mäuse injiziert, um das Tumorwachstum zu messen. Zusammenfassend werden die Ergebnisse dieser Experimente weitere Einblicke in die Natur und zelluläre Funktion von mitochondrialen Fission-Fusion-Prozessen bieten. Dieses Projekt wird zudem die Rolle von NADK2 als metabolische Schwachstelle in von MYC angetriebenen Krebsarten erforschen, für die ein hoher ungedeckter klinischer Bedarf besteht.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Craig B. Thompson