Identifizierung von Suszeptibilitäts-Faktoren der postoperativen Schmerzwahrnehmung am Beispiel M.Crohn
Final Report Abstract
Der Morbus Crohn ist eine schmerzhafte, entzündliche Darmerkrankung, bei welcher eine genetische Prädisposition als gesichert gilt. Die Mehrzahl der Patienten weist einen signifikant erhöhten intra- und postoperativen Analgetikabedarf auf, dessen Ursache unbekannt ist. Die Erkrankung kann deshalb als ein Modell für die erhöhte postoperative Schmerzempfindung betrachtet werden. Ziel des Projektes war es, die beteiligten Schmerz-Suszeptibiltätsgene bei M. Crohn-Patienten zu identifizieren und hierbei ggf. Unterschiede zwischen Patienten mit unterschiedlich hohem Schmerzmittelbedarf (Hoch-/Niedrigverbraucher) zu ermitteln. Während die erste Förderphase vor allem von der Patientenrekrutierung, Gewebesammlung und Erhebung von Schmerzdaten zur Gewinnung eines möglichst großen Kollektivs an Crohn-Patienten geprägt war, sollten in der zweiten Förderperiode Microarray-basierte genomweite Genexpressionsanalysen im entzündeten und nicht-entzündeten Gewebe sowie genomweite Assoziationsstudien mittels extremaler Quantilen durchgeführt werden, um differentiell exprimierte Gene und Genvarianten mit Relevanz für die Schwerzwahrnehmung zu identifizieren. Nach Abschluss der Patientenrekrutierung in der 2. Förderperiode und Auswertung der Schmerzdaten von insg. 105 Patienten, konnte gezeigt werden, dass Patienten mit M. Crohn einen erhöhten Bedarf an intra- und postoperativen Opioiden haben im Vgl. zu Patienten ohne M. Crohn bei vergleichbaren chirurgischen Eingriffen. Die Ergebnisse bestätigen damit vorhergehende, einzelne Berichte. Die quantitativ sensorische Testung (QST) zeigte jedoch keine erhöhte Schmerzempfindlichkeit in Form von erniedrigten Schwellenwerten für thermische und mechanische Reize. Häufig vorkommende Varianten bekannter schmerzassoziierter Gene (OPRM1, COMT) scheinen zudem nicht ursächlich für den erhöhten Opioidbedarf zu sein. Einen Schwerpunkt der zweiten Förderperiode sollten genomweite Assoziationsstudien bilden. Das zur Verfügung stehende Patientenkollektiv erwies sich aufgrund seiner Zusammensetzung und Größe hierfür jedoch als ungeeignet, weshalb dieser Teil des Projekts nicht weiterverfolgt wurde. Die Arbeiten konzentrierten sich daher auf die vergleichende genomweite Expressionsanalyse. Hierbei konnten signifikante Unterschiede in der mRNA-Expression von 3 Genen (IRS2, TCF21 und SPIB) im Dünndarm zwischen Crohn-Patienten mit hohem und niedrigem postoperativen Schmerzmittelbedarf nachgewiesen werden. Darüber hinaus haben epigenetische Untersuchungen Hinweise auf das Vorliegen einer veränderten Promotormethylierung des TRPA1-Gens in Crohn-Patienten geliefert, welche möglicherweise zur charakteristischen Symptomatik des M. Crohn beiträgt. Zusammenfassend ist es im Rahmen des Teilprojektes gelungen, neue Kandidatengene zu identifizieren, welche möglicherweise eine Rolle bei der postoperativen Schmerzwahrnehmung spielen. Die genaue Relevanz und die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen erfordern jedoch weitergehende Untersuchungen.
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