Die Rolle der AMPA Rezeptor Stromeigenschaften für Synapsenfunktion und Informationsprozessierung

• Antragsteller: Professor Dr. Jakob von Engelhardt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545237594

Ionotrope Glutamatrezeptoren vom AMPAR-Typ (AMPARs) sind für die schnelle erregende Neurotransmission von entscheidender Bedeutung und sind wichtig für synaptische Plastizität und neurologische Störungen. Ihre Anzahl und Funktion werden durch die Zusammensetzung ihrer zentralen Untereinheiten und durch mit diesen verbundenen akzessorischen Proteine beeinflusst, die die synaptische Lokalisierung, Anzahl und Gating-Eigenschaften steuern. Während der synaptische AMPAR-Transport gut untersucht ist, ist die Regulierung AMPAR Gating-Kinetik und ihre physiologische Rolle weniger verstanden. In dieser Studie werden die Auswirkungen neu entdeckter humaner Mutationen in AMPAR-GluA2- und Mitgliedern der Shisa/CKAMP-Proteinfamilie, die mit kognitiven und motorischen Behinderungen verbunden sind, auf die AMPAR-Funktion untersucht. Der erste Teil konzentriert sich auf eine neue De-novo-GluA2-Mutation, von der wir bisher gezeigt haben, dass sie die AMPAR-Desensibilisierung erhöht und damit möglicherweise die In-vivo-Ströme begrenzt. Dies unterscheidet sich von den verstärkenden Wirkungen anderer humaner GluA2-Mutationen. Der zweite Teil untersucht eine neue humane Missense-Mutation in einem Mitglied der Shisa/CKAMP-Proteinfamilie. Unsere Studie wird heterologe Zellen, von menschlichen iPSC abgeleitete Neuronen und transgene Mäuse verwenden, um die molekularen und physiologischen Auswirkungen dieser Mutationen auf die AMPAR-Funktion zu verstehen. Die In-vivo-Analyse der Neuronenaktivität in Mäusen, die die Mutationen tragen, wird Einblicke in die Relevanz spezifischer AMPAR-Gating-Eigenschaften und insbesondere der Desensitisierung bei der Informationsverarbeitung geben. Die Studie zielt darauf ab, ein umfassendes Verständnis der Mechanismen von Mutationen zu ermöglichen. Dieser integrierte Ansatz zielt darauf ab, ein umfassendes Verständnis der Mechanismen von Mutationen zu ermöglichen. Insgesamt wird diese Studie neue Einblicke in die AMPAR-Funktionen bei Gesundheit und Krankheit liefern und möglicherweise für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für AMPAR-assoziierte Störungen dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländ. Mitantragstellerin: Professorin Yael Stern-Bach, Ph.D.