Genetische Grundlagen der Cholesterin-Gallensteinentstehung im Inzuchtmausmodell: Untersuchung von Gallensteinempfänglichkeits- (Lith) Genen
Final Report Abstract
Gallensteine sind in Deutschland außerordentlich häufig und verursachen durch Schmerzen und Komplikationen hohe Kosten für das Gesundheitssystem. Das individuelle Risiko der Gallensteinentstehung wird durch Interaktionen von genetischen Risikofaktoren und Umweltfaktoren bestimmt. Bei den genetischen Risikofaktoren handelt es sich um die Gallensteinbildung begünstigende „lithogene“ Varianten der so genannten LITH-Gene. Nachdem zuvor Lith-Gene in systematischen Kopplungsuntersuchungen am Mausmodell der Cholelithiasis identifiziert wurden, erfolgte jetzt die Übertragung dieser Ergebnisse auf Untersuchungen am Menschen. Hierfür stand eine sorbische Population von > 1000 Probanden mit einer Gallensteinprävalenz von ca. 20% zur Verfügung. In einem genomweiten Ansatz erfolgte eine genomweite Assoziationsstudie in allen sorbischen Probanden. Es wurden 417 Genvarianten in 121 Genen detektiert, die mit dem Gallensteinleiden assoziiert waren (P < 0,001). In einem mehrstufigen Auswahlverfahren wurden diese Genvarianten basierend auf der Konkordanz von LITH-Genen im Mausmodell und beim Menschen auf insgesamt 13 Gene eingegrenzt. Repräsentative Genvarianten in drei dieser Gene wurden in einer zweiten Kohorte von Gallensteinträgern und Kontrollprobanden bestätigt: GAD2, KLF3 und PALLD. In einem zweiten Ansatz wurde eine mögliche Assoziation genetischer Varianten vielversprechender Kandidatengene mit dem Gallensteinleiden gezielt untersucht. Für die Gene ABCC2 (kodiert den Bilirubintranspoarter MRP2), CCKAR (kodiert den Cholezystokininrezeptor) und TGR5 (kodiert den Gallensalzrezeptor GPBAR1) fand sich kein Anhalt für eine Assoziation genetischer Varianten mit der Cholelithiasis. Eine Variante des intestinalen Hormons FGF19 war mit FGF19 Serumspiegeln assoziiert, die bei Gallensteinträgern höher waren als bei Kontrollprobanden. Varianten der Gene IL4 (kodiert Interleukin 4) und ALOX5 (kodiert die Arachidonat-5-Lipoxygenase, ein Schlüsselenzym der Leukotriensynthese) waren mit der Cholelithiasis assoziiert und deuten auf eine genetisch determinierte proinflammatorischen Prädisposition hin. Diese könnte die Formation eines Muzingels in der Gallenblase begünstigen und das Risiko der Entstehung von Gallensteinen erhöhen. In der Zukunft sind Untersuchungen wünschenswert, die unsere Ergebnisse bestätigen und weitere genetische Risikofaktoren und deren Interaktionen mit Umweltfaktoren identifizieren. Anschließend sollten hieraus abgeleitete prophylaktische Strategien prospektiv evaluiert werden.
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