Die Verwendung patienten-spezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen zur Untersuchung der Rolle von MAFB bei der Knorpel- und Knochenentwicklung im Krankheitsverlauf von MCTO

• Antragsteller: Dr. Tim Hammersen
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545018984

Das Multizentrische Karpo-Tarsale Osteolyse Syndrom (MCTO) ist eine seltene skelettale Störung, die mit Mutationen im MAFB-Gen in Verbindung steht. Der mechanistische Zusammenhang zwischen MAFB-Mutationen und der Pathogenese von MCTO ist jedoch weitgehend unklar. Das Krankheitsbild von MCTO zeichnet sich durch eine Osteolyse der Hand- und Fußwurzelknochen bei Kleinkindern aus, was zu Schmerzen, Deformationen und eingeschränkter Gelenkbeweglichkeit führt. Obwohl eine übermäßige Aktivität von Osteoklasten gemeinhin mit dem Knochenverlust bei MCTO-Patienten in Verbindung gebracht wird, haben anti-resorptive Behandlungen bisher nur eine begrenzte Wirksamkeit bei der Behandlung des Hand- und Fußwurzelknochenabbaus gezeigt. Dies legt nahe, dass MAFB-Mutationen neben Osteoklasten möglicherweise auch die Funktion anderer skelettaler Zellen beeinträchtigt, vermutlich solcher, die für die frühe Knochenentwicklung verantwortlich sind. Insbesondere sind Unregelmäßigkeiten in der Verdichtung von mesenchymalen zu chondrogenen Vorläuferzellen zu vermuten, was zu Defekten im Wachstumsfugenknorpel und damit der Knochenentwicklung führt. Die Rolle von MAFB in der Knorpel- und Knochenentwicklung ist derzeit jedoch unbekannt. Dieser Antrag zielt daher darauf ab, den Zusammenhang zwischen MAFB-Mutationen und der MCTO-Pathogenese näher zu untersuchen. Hierfür soll ein neuartiges Modell entwickelt werden, dass auf der Verwendung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) von MCTO-Patienten basiert. Anhand dieses Modells soll insbesondere die Verdichtung von mesenchymalen zu chondrogenen Zellen, die Entwicklung von Wachstumsfugenknorpel und die enchondrale Ossifikation untersucht werden. Die Forschungsziele umfassen histologische und molekulare Untersuchungen der in vitro und in vivo Reifung und Mineralisierung von MAFB-mutiertem, iPSC-abgeleitetem Wachstumsfugenknorpel, die Bewertung des chondrogenen Kondensationspotenzials mesenchymaler Vorläuferzellen, sowie die Identifizierung von Transkriptionszielen des MAFB Transkriptionsfaktors. Darüber hinaus werden Transkriptom- und Proteomdaten von MAFB-mutierten und gesunden iPSC-abgeleiteten Knorpeln verglichen und mit den Transkriptionszielen von MAFB abgeglichen, um mögliche Kranheitsmodifikatoren zu identifizieren. Zusammenfassend zielt dieser innovative Ansatz darauf ab, das erste MCTO-Modell zu entwickeln, das sich auf das Verständnis des Krankheitsverlaufs in menschlichen, patientenabgeleiteten Zellen konzentriert. Die Ergebnisse dieser Studie sollen den Weg für präzisere therapeutische Ansätze ebnen und dazu beitragen, effizientere Screening- und Überwachungsstrategien zu entwickeln. Darüber hinaus wird dieses Projekt zum umfassenderen Verständnis der Knorpelbiologie beitragen, indem es wertvolle Einblicke in die bisher unbekannte Rolle von MAFB während der enchondralen Entwicklung liefert.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: April Craft, Ph.D.