Mechanismen der STAT-1 unabhängigen Wirkung von IFN-alpha im Zentralnervensystem
Final Report Abstract
Bei meinem von der DFG unterstützten Forschungsaufenthalt im Labor von Prof. Iain Campbell wurde die Rolle und vor allem die biologische Bedeutung nicht-kanonischer Typ I IFN Signaltransduktion im ZNS von Mäusen untersucht. Experimente mit IFN-α-transgenen Mäusen und Infektionsexperimente mit LCMV zeigten, dass Typ I IFNe in vivo biologische Effekte auch unabhängig von IRF9 vermitteln können. Abhängig vom Stimulus sind diese Effekte dabei entweder positiv (LCMV-Infektion) oder negativ (GIFN Mäuse) für den Organismus. Die Studien mit den GIFNxIRF9 KO Mäusen sowie die in vitro Experimente haben weiterhin gezeigt, dass in Abwesenheit von IRF9 durch IFN-α eine IFN-γ ähnliche Genexpression induziert wird, die wahrscheinlich aufder Bildung von STAT1:STAT1 und STAT1:STAT2 Dimeren beruht. Außerdem zeigten diese Experimente, dass unter bestimmten Umständen IFN-γ vor den schädlichen Auswirkungen einer chronischen Expression von IFN-α schützt. Die Studien zu den transgenen Tierexperimenten wurden erfolgreich abgeschlossen. Der Switch der Immunantwort von einer CD8+ T-Zell-Reaktion zu einer CD4+ Th 17 Immunantwort in den LCMV-infizierten STAT1 KO Mäusen ist überraschend und hat weitreichende Konsequenzen für unser Verständnis der Rolle von STAT1 bei antiviralen Immunantworten. Weitergehende Studien werden in Zusammenarbeit mit Dr. Marcus Müller, Uniklinik Bonn, durchgeführt. Der lebensrettende Effekt der IRF9-Defizienz im Rahmen der i.c. LCMV-Infektion geht zu Lasten einer persistierenden Infektion aufgrund einer abgeschwächten Immunreaktion. Die morphologischen Korrelate dafür sind nicht bekannt, sollen aber in zukünftigen Studien von mir weiter untersucht werden.
Publications
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