Modulation von vaskulärer Plastizität und Gefäßkrankheiten durch die cGMP-Signaltransduktion
Final Report Abstract
Obwohl Gefäßkrankheiten wie die Atherosklerose zu den häufigsten Todesursachen gehören, ist ihre Pathogenese unzureichend verstanden. Interessanterweise besitzen glatte Gefäßmuskelzellen (vascular smooth muscle cells, VSMCs) infolge pathologischer Gefäßveränderungen eine gewisse Anpassungsfähigkeit bzw. Plastizität. In diesem Projekt haben wir untersucht, inwieweit die Signaltransduktion über den sekundären Botenstoff cGMP und die cGMP-abhängige Proteinkinase Typ I (cGKI) die phänotypische Plastizität von VSMCs beeinflusst. Mit Hilfe transgener Maus- und Zellmodelle konnten wir zeigen, dass die cGKI das Wachstum bzw. Überleben von VSMCs und vielen anderen Zelltypen fördert. Mechanistisch beruht die cGKI- vermittelte Wachstumssteigerung bei VSMCs zumindest teilweise auf einer verbesserten Integrin-vermittelten Zelladhäsion. Weitere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die wachstumsfördernde Wirkung des cGMP-cGKI Signalwegs bei Gefäßumbauprozessen kontextabhängig ist, d.h. dieses Signalsystem spielt - zumindest im Mausmodell - bei der Atherosklerose eine größere Rolle als bei der Restenose. Insgesamt untermauern unsere Studien die Hypothese, dass eine Aktivierung des cGMP-Signalwegs das Wachstum und die phänotypische Modulation von VSMCs im Rahmen der Atherosklerose fördert. Dieses von uns erstmals 2003 vorgeschlagene und damals als provokativ empfundene Konzept wurde mittlerweile auch von anderen Arbeitsgruppen bestätigt. Weitere überraschende Befunde dieses Projekts waren, dass VSMCs während der Entwicklung atherosklerotischer Plaques klonal wachsen und zu Makrophagen-artigen Zellen transdifferenzieren können, und dass Melanomzellen einen cGMP-cGKI Signalweg besitzen, der das Tumorwachstum verstärkt, insbesondere wenn gleichzeitig der cGMP-Abbau durch PDE5-Hemmer wie Sildenafil blockiert wird. Einige der aus dem Projekt resultierenden Publikationen wurden sehr interessiert auch in der breiteren Öffentlichkeit aufgenommen, was sich unter anderem durch Pressemitteilungen und Berichterstattung in den Publikumsmedien (Radio, Zeitung, Internet-Plattformen) zeigt. Dieses Projekt hat nicht nur zu einer neuen Sichtweise auf die Entstehung von Gefäßkrankheiten geführt. Wir denken, dass das „Pro-Survival Signaling“ durch cGMP und cGKI im Körper viel weiter verbreitet sein könnte als ursprünglich angenommen. Zukünftige Untersuchungen des cGMP-Signalwegs könnten daher zu einem besseren Verständnis der molekularen Pathogenese verschiedenster Erkrankungen des Menschen beitragen und neue Wege zu deren Behandlung eröffnen.
Publications
- (2006). cGMP-dependent protein kinase type I inhibits TAB1-p38 mitogen-activated protein kinase-apoptosis signaling in cardiac myocytes. J Biol Chem 281: 32831-40
Fiedler, B., R. Feil, F. Hofmann, C. Willenbockel, H. Drexler, A. Smolenski, S.M. Lohmann and K.C. Wollert
- (2007). Rescue of cGMP kinase I knockout mice by smooth muscle specific expression of either isozyme. Circ Res 101: 1096-103
Weber, S., D. Bernhard, R. Lukowski, P. Weinmeister, R. Wörner, J.W. Wegener, N. Valtcheva, S. Feil, J. Schlossmann, F. Hofmann and R. Feil
- (2008). Anemia and splenomegaly in cGKI-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 105: 6771-9
Föller, M., S. Feil, K. Ghoreschi, S. Koka, A. Gerling, M. Thunemann, F. Hofmann, B. Schuler, J. Vogel, B. Pichler, R.S. Kasinathan, J.P. Nicolay, S.M. Huber, F. Lang and R. Feil
- (2008). cGMP-dependent protein kinase I promotes adhesion of primary vascular smooth muscle cells. Mol Biol Cell 19: 4434-41
Weinmeister, P., R. Lukowski, S. Linder, C. Traidl-Hoffmann, L. Hengst, F. Hofmann and R. Feil
- (2008). Role of smooth muscle cGMP/cGKI signaling in murine vascular restenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28: 1244-50
Lukowski, R., P. Weinmeister, D. Bernhard, S. Feil, M. Gotthardt, J. Herz, S. Massberg, A. Zernecke, C. Weber, F. Hofmann and R. Feil
- (2009). cGMP-dependent protein kinase I is crucial for angiogenesis and postnatal vasculogenesis. PLoS One 4: e4879
Aicher, A., C. Heeschen, S. Feil, F. Hofmann, M.E. Mendelsohn, R. Feil and S. Dimmeler
- (2009). The commonly used cGMP-dependent protein kinase type I (cGKI) inhibitor Rp-8-Br-PET-cGMPS can activate cGKI in vitro and in intact cells. J Biol Chem 284: 556-62
Valtcheva, N., P. Nestorov, A. Beck, M. Russwurm, M. Hillenbrand, P. Weinmeister and R. Feil
- (2011). Genetic ablation of cGMP-dependent protein kinase type I causes liver inflammation and fasting hyperglycemia. Diabetes 60: 1566-76
Lutz, S.Z,. A.M. Hennige, S. Feil, A. Peter, A. Gerling, J. Machann, S.M. Kröber, M. Rath, A. Schürmann, C. Weigert, H.-U. Häring and R. Feil
- (2012). cGMP-Prkg1 signaling and Pde5 inhibition shelter cochlear hair cells and hearing function. Nat Med 18: 252-9
Jaumann, M., J. Dettling, M. Gubelt, U. Zimmermann, A. Gerling, F. Paquet-Durand, S. Feil, S. Wolpert, C. Franz, K. Varakina, H. Xiong, N. Brandt, S. Kuhn, H. Geisler, K. Rohbock, P. Ruth, J. Schlossmann, J. Hütter, P. Sandner, R. Feil, J. Engel, M. Knipper and L. Rüttiger
(See online at https://doi.org/10.1038/nm.2634) - (2012). H(2)O(2) lowers the cytosolic Ca(2+) concentration via activation of cGMP-dependent protein kinase Iα. Free Radic Biol Med 53: 1574-83
Müller, P.M., R. Gnügge, S. Dhayade, M. Thunemann, P. Krippeit-Drews, G. Drews and R. Feil
- (2013). Beta1 integrin is essential for vasoregulation and smooth muscle cell survival in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33: 2325-35
Turlo, K., J. Scapa, P. Bagher, A. Jones, R. Feil, R. Korthuis, S. Segal and L. Iruela-Arispe
(See online at https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.300648) - (2013). Stress-dependent dilated cardiomyopathy in mice with cardiomyocyte-restricted inactivation of cyclic GMP-dependent protein kinase I. Eur Heart J 34: 1233-44
Frantz, S., M. Klaiber, H.A. Baba, H. Oberwinkler, K. Völker, B. Gaßner, B. Bayer, M. Abeßer, K. Schuh, R. Feil, F. Hofmann and M. Kuhn
(See online at https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr445) - (2014). Catalytic activity of cGMP-dependent protein kinase type I in intact cells is independent of N-terminal autophosphorylation. PLoS One 9: e98946
Vallur, R., H. Kalbacher and R. Feil
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0098946) - (2014). TGF-β signaling mediates endothelial-tomesenchymal transition (EndMT) during vein graft remodeling. Sci Transl Med 6:227ra34
Cooley, B.C., J. Nevado, J. Mellad, D. Yang, C. St. Hilaire, A. Negro, F. Fang, G. Chen, H. San, A.D. Walts, R.L. Schwartzbeck, B. Taylor, J.D. Lanzer, A. Wragg, A. Elagha, L.E. Beltran, C. Berry, R. Feil, R. Virmani, E. Ladich, J.C. Kovacic and M. Boehm
(See online at https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3006927) - (2014). Transdifferentiation of vascular smooth muscle cells to macrophage-like cells during atherogenesis. Circ Res 115: 662-7
Feil, S., B. Fehrenbacher, R. Lukowski, F. Essmann, K. Schulze-Osthoff, M. Schaller and R. Feil
(See online at https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.304634) - (2016). Sildenafil potentiates a cGMP-dependent pathway to promote melanoma growth. Cell Rep 14: 2599-610
Dhayade, S., S. Kaesler, T. Sinnberg, H. Dobrowinski, S. Peters, U. Naumann, H. Liu, R.E. Hunger, M. Thunemann, T. Biedermann, B. Schittek, H.-U. Simon, S. Feil and R. Feil
(See online at https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.02.028)
