Modulation von vaskulärer Plastizität und Gefäßkrankheiten durch die cGMP-Signaltransduktion

• Applicant: Professor Dr. Robert Feil
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2005 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5445335

Die Atherosklerose ist in den Industrienationen die häufigste Todesursache. Die Pathogenese vasoproliferativer Erkrankungen wie Atherosklerose und Restenose ist komplex und weitgehend unverstanden. Interessanterweise besitzen glatte Gefäßmuskelzellen eine gewisse Anpassungsfähigkeit bzw. Plastizität infolge pathologischer Gefäßveränderungen. Es gibt erste Hinweise, dass die Signaltransduktion über den sekundären Botenstoff cGMP und die cGmP-abhängige Proteinkinase Typ I (cGKI) die phänotypsiche Plastizität von Gefäßmuskelzellen beeinflußt. Ziel des vorgelegten Projektes ist es, transgene Mausmodelle zu etablieren und zu evaluieren, in denen man das cGKI-Gen selektiv in bestimmten Zelltypen zu verschiedenen Zeitpunkten während der Atherogenese oder Restenose ausschalten und gleichzeitig mittels "cell fate mapping" die Auskwirkungen der induzierten somatischen Mutation auf vaskuläre Umbauprozesse verfolgen kann. Die in vivo-Studien werden durch in vitro-Analysen von Primärzellen ergänzt, um aufzuklären über welche Mechanismen der cGMP/cGKI-Signalweg die Genexpression, Proliferation, Apoptose und Differenzierung von Gefäßzellen und damit assoziierte pathologische Prozesse beeinflußt. Diese Untersuchungen könnten zu einem besseren Verständnis der molekularen Pathogenese vaskulärer Erkrankungen beitragen und neue Wege zu deren Behandlung eröffnen. Darüber hinaus wird die von uns entwickelte zeitlich und räumlich steuerbare Mutationstechnik hilfreich sein, Mausmodelle für andere Krankheiten zu etablieren und die Interaktion von somatischen Mutationen mit Umwelt- und Ernährungsfaktoren zu erforschen.

• DFG Programme: Research Grants