Funktionelle Kartierung von Zellidentitätsveränderungen bei der PDAC-Initiierung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Alessandra Moretti, Ph.D.; Professor Dr. Roland Rad
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544205465

Die Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs ist durch konsekutive Zellidentitätsveränderungen aufgrund molekularer Reprogrammierung gekennzeichnet, zum Beispiel während der azinär-duktalen Metaplasie (ADM). Solche Prozesse werden durch das iterative Zusammenspiel von Transkriptionsfaktoren (TFs), der 3D-Genomkonformation, dem Epigenom und dem Transkriptom orchestriert. Unser Verständnis solcher molekularen Programme ist jedoch lückenhaft und soll in diesem Antrag untersucht werden. In Arbeitsteil 1 (WP1) werden wir molekulare Veränderungen während der frühen KRAS-abhängigen Tumorinitiierung kartieren. Mit Hilfe von neuartigen Zellsystemen und Mausmodellen, werden hierbei Veränderungen des kodierenden und nicht-kodierenden Transkriptoms, des linearen Epigenoms (Histonmodifikationen, Chromatinzugänglichkeit) und des 3D-Genoms (HiC-basiertes Konnektom) charakterisiert werden. Integrative Analysen werden darauf abzielen, "Super-Enhancer assoziierte Core-TFs" zu identifizieren, welche zelluläre Differenzierungsprogramme steuern. In WP2 werden wir neue Entdeckungen validieren, wobei neuartige CRISPR-Engineering Ansätze in Mäusen zur Anwendung kommen werden, die wir zu diesem Zweck entwickelt haben. Der Schwerpunkt von WP3 wird auf mechanistischen Studien zu neu entdeckten TFs liegen, darunter Foxp1, das sich in unseren Insertionsmutagenese-Studien als ADM-Treiber erwiesen hat. Mithilfe neuer Mausmodelle sollen sowohl Auslöser der Foxp1 Aktivierung als auch nachgeschaltete Mechanismen der Foxp1 Wirkung identifiziert werden. In WP4 schließlich werden neue Technologien für die skalierbare Untersuchung von Prozessen bei Zellzustandsänderung entwickelt, einschließlich Mausmodellen und menschlichen iPSC-basierten Plattformen. Zusammenfassend wird dieses Projekt (1) systematisch die molekularen Programme kartieren, die frühe Zellzustandsveränderungen während der ADM steuern, (2) mechanistische Einblicke in die Biologie der dabei beteiligten molekularen Akteure geben und (3) die Forschung in diesem Feld durch neue genetische Werkzeuge, Methoden und Modelle vorantreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen