Die Rolle von Interleukin-15 und NKG2D für die Immunabwehr und -pathologie der Tuberkulose
Final Report Abstract
Für die Entwicklung eines Impfstoffes gegen die Tuberkulose werden zur Zeit CD8+ T- Zellen als wesentliche Vermittler eines Impfschutzes diskutiert, während eine Aktivierung von CD4+ T-Zellen für die Pathologie der Tuberkulose verantwortlich gemacht wird. Da Interleukin (IL)-15 selektiv die Homöostase und Aktivität von CD8+ T-Zellen fördert, wurden im Forschungsvorhaben IL-15-defiziente (-/-) und IL-15-transgene (tg) Mäuse während mykobakterieller Infektionen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass IL-15 essentiell für die Expansion und Aktivität von Antigen-spezifischen zytotoxischen CD8+ T- Zellen und deren Effektorfunktionen während der Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ist. Im Rahmen des Projektes war die Erkenntnis von Bedeutung, dass der ko-stimulatorische Rezeptor NKG2D während der Infektion mit Mtb auf CD8+ T-Zellen in Abhängigkeit von IL-15 exprimiert wird. Untersuchungen hinsichtlich der Funktion von NKG2D im Verlauf der Infektion mit Mtb in NKG2D-defekten DAP10-/- Mäusen ergaben, dass dieser Rezeptor die Entwicklung von Antigen-spezifischen CD8+ T-Zellen beeinflusst. Im Gegensatz dazu scheint NKG2D selektiv die Ausschüttung von zytotoxischen Granula aus CD8+ T-Zellen zu fördern während die Antigen-spezifische Produktion von IFN-γ in CD8+ T-Zellen unabhängig von NKG2D erfolgt. Die reduzierte zytotoxische Effektorfunktionen von CD8+ T-Zellen in DAP10-/- Mäusen hatte allerdings keinen Einfluss auf den Verlauf einer Mtb Infektion, so dass die generelle Bedeutung von NKG2D für eine protektive Immunantwort als gering anzusehen ist. Da IL-15 als immunmodulatorisches Zytokin betrachtet wird, welches möglicherweise in der Lage ist, aufgrund der selektiven Wirkung auf CD8+ T-Zellen, die protektive Immunantwort gegenüber einer Infektion mit Mtb zu fördern, wurde im Rahmen des Projektes der Verlauf von mykobakteriellen Infektionen in IL-15tg Mäusen untersucht. Aufgrund einer verstärkten CD8+ T-Zell-Aktivierung kam es in IL-15tg Mäusen nach der Infektion mit Mykobakterien zu einer erhöhten Zell-vermittelten Immunabwehr, welche zwar einen gesteigerten Immunschutz zur Folge hatte. Im Gegensatz zu Wildtypmäusen erlagen Mtb-infizierte IL-15tg Mäuse einer akzelerierten Immunpathologie früher und wiesen und nach der Infektion mit Mycobacterium avium eine erheblich verstärkte Granulomnekrose auf. Zusammenfassend können wir aus unserem Projekt schließen, dass obwohl IL-15 selektiv protektive CD8+ T-Zell Effektorfunktionen und den Immunschutz gegenüber einer Infektion mit Mtb fördert, eine durch IL-15 verbesserte CD8+ T-Zell-vermittelte Immunantwort für den Wirt schädliche Konsequenzen hat und zu einer beschleunigten Immunpathologie führt. Somit würde IL-15 als Immunmodulator, welcher den Immunschutz fördert ohne die Immunpathologie zu verstärken, ausscheiden.
Publications
- Interleukin-15 mediates protection against exerimental tuberculosis: a role for NKG2D- dependent effector mechanisms of CD8+ T cells. Eur J Immunol. 2006;36:1156-1167
Rausch A, Heßmann M, Hölscher A, Schreiber T, Bulfone-Paus S, Ehlers S, Hölscher C
