Untersuchungen der biochemischen und zellbiologischen Funktion von Torsin A und seiner mutierten Form bezüglich der Pathogenese der idiopathischen Torsionsdystonie

• Applicant: Dr. Kathrin Grundmann-Hauser
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2004 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5439955

Dystonien gehören zu den neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen und zeichnen sich durch genetische wie klinische Heterogenität aus. Die meisten bisher identifizierten Gene kodieren für Proteine, die in den cerebralen Dopaminstoffwechsel involviert sind. Dies gilt auch für Torsin A, Genprodukt des DYT1-Gens, welches bei ca. 75% der Patienten mit einer sog. idiopathischen Torsionsdystonie mutiert ist. Die konkrete Pathogenese der Dystonien ist jedoch bislang nicht verstanden. Niedrige Penetranz der Mutation und klinische Variabililtät lassen darauf schließen, daß eine Mutation im DYT1-Gen lediglich die Suszeptibilität für die Entwicklung einer Dystonie erhöht und das weitere Faktoren hinzutreten müssen, damit die Dystonie klinisch manifest wird. Zur weiteren Aufklärung der Pathogenese der idiopathischen Torsionsdystonie soll vor allem die Identifikation von Interaktionspartnern des Torsin A-Proteins mittels "Yeast tow hybrid (Y2HS)" - Analysen stehen. Die ermittelten Interaktionspartner werden durch Ko-Immunopräzipitation verifiziert. Durch Herstellung von Delektionsmutanten wird anschließend wiederum mittels Y2H-Analyse der Bereich der beiden Proteine weiter eingegrenzt, der die Interaktion notwendig bzw. ausreichend ist. Die weitere Charakterisierung des/der Interaktionspartner soll dann mittels Expressionsstudien in neuronalen Zellkulturen erfolgen und durch immunhistochemische Arbeiten anhand von Gehirnen transgener Mausmodelle ergänzt werden.

• DFG Programme: Research Fellowships
• Cooperation Partner: Professor Dr. Olaf Riess