Isolierung und funktionelle Charakterisierung des RBP-Jk/SHARP abhängigen Repressorkomplexes im Notch Signaltransduktionsweg

• Applicant: Professor Dr. Franz Oswald
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2004 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5439335

Notch Proteine sind Rezeptoren eines evolutionär hochkonservierten Signaltransduktions-wegs, der in vielen Entwicklungs- und Differenzierungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt. Ligandbindung induziert verschiedene proteolytische Spaltungsprozesse am Rezeptor, die schließlich zur nukleären Translokation der intrazellulären Domäne, Notch-IC, führen. Notch-IC interagiert mit dem DNA-bindenden Protein, RBP-Jk, um die Transkription von Notch-Zielgenen zu aktivieren. RBP-Jk ist ein hochkonserviertes, ubiquitär exprimiertes Protein und fungiert, solange der Notch Signalweg inaktiv ist, als transkriptioneller Repressor. Seine transkriptionsreprimierende Wirkung entfaltet RBP-Jk durch die Rekrutierung von Multiprotein-Korepressor-Komplexen. Spezifische Histon-Deacetylasen (HDACs) scheinen dabei wichtige Bestandteile zu sein. Als ein neuer Korepessor in diesem Komplex konnte von uns SHARP identifiziert werden. SHARP bindet einerseits direkt an RBP-Jk und rekrutiert andererseits HDACs und weitere HDAC assoziierte Proteine. Der genaue molekulare Mechanismus der RBP-Jk vermittelten transkriptionellen Repression ist jedoch noch wenig verstanden. Durch proteinbiochemische, molekularbiologische, zellbiologische und entwicklungsbiologische Verfahren sollen die molekularen Mechanismen der RBP-Jk abhängigen Repression, sowie die der Notch-IC vermittelten Transaktivierung näher untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants