Die Rolle konstitutiver und immunstimulierter Stickoxid-(NO) Bildung in der Alzheimer Erkrankung

• Applicant: Professor Dr. Michael Thomas Heneka
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2004 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5438403

Bei der Alzheimer Krankheit (AD) kommt es in den betroffenen Hirnregionen zu einer chronisch inflammatorischen Reaktion. Unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass es im Rahmen dieser entzündlichen Krankheitskomponente zu einer Expression von induzierbarer Stickoxid-(NO-)Synthase (iNOS) in Neuronen und aktivierten Gliazellen kommt, und dass die iNOS-Induktion zu NO-abhängigem, apoptotischem Zelltod führt. Darüber hinaus fanden wir, dass die kortikale Applikation von fibrillogenem Amyloid b (Ab) in vivo zur iNOS-Expression führt, die neuronale iNOS-Expression durch Noradrenalin reguliert wird und der Untergang noradrenerger Projektionen zum Kortex die iNOS-Expression potenziert. Im hier beantragten Projekt soll die pathogenetische Relevanz dieser Befunde für die AD belegt werden. Dazu wollen wir untersuchen, ob iNOS und die konstitutiv exprimierte neuronale Stickoxid-Synthase (nNOS) für die Krankheitsentwicklung erforderlich und bedeutsam sind. Mäuse, die ein humanes Amyloid-Vorläuferprotein (APP) unter einem neuronalen Promotor (Thy-1) überexprimieren dienen derzeit als eines der besten Tiermodell der AD, da sie wesentliche Krankheitsmerkmale wie die Entwicklung kognitiver Defizite, die Ablagerung von Ab in neuritischen Plaques und die neuroinflammatorische Komponente ausweisen. In den geplanten Untersuchungen werden AppV717ltransgene Mäuse mit iNOS- und nNOS-knockout-Mäusen gekreuzt. In einem weiteren Versuchsansatz sollen APPV717l-transgene Tiere chronisch mit selektiven Inhibitoren der iNOS oder nNOS behandelt werden. Mit allen Tiergruppen werden Verhaltens-, Lern- und Gedächtnistest sowie [18H]FDG- und [11C]Flumazenil-MicroPET Untersuchungen in vivo durchgeführt, um das Ausmaß NO-vermittelter neuronaler Dysfunktion einzuschätzen. Diese Experimente sollen in vitro durch die Bestimmung der synaptischen Langzeitpotenzierung (LTP) in der CA1-Region durch Stimulation der Schaffer'schen Kollateralen an transversalen hippokampalen Hirnschnitten ergänzt werden. Zusätzlich werden immunhistochemische, biochemisch und molekularbiologische Untersuchungen zur Neuroinflammation, zum neuronalen Zelltod und zur APP-Prozessierung durchgeführt.

• DFG Programme: Research Grants