Generierung und Charakterisierung von Importin alpha4- und Importin alpha7 defizienten Mäusen

• Applicant: Professor Dr. Michael Bader, since 8/2006
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 2004 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5438073

Der nuklozytoplasmatisch Import von Substraten mit einer klassischen nukleären Signalsequenz (NLS) erfolgt in Abhängigkeit von Importin a und b. Während nur ein Importin b existiert, sind sechs humane a-Importine bekannt. In vitro Daten lassen auf Unterschiede in der substratspezifischen Importeffizienz der a-Importine schließen. Von den drei bekannten Importin a Isoformen in Invertebraten scheint Importin a3 für Oogenese und Überleben von D.melanogaster und C.elegans essentiell zu sein, spezifische Funktionen sind aber bisher nicht geklärt. Vergleichbare Erkenntnisse über die Funktion der sechs verschiedenen a Importine in Vertebraten gibt es nicht. Bisher unveröffentlichte Daten der AG Köhler zeigen, dass die Verminderung der Expression der a Importine 1q,3,5 und 7 das Wachstum kultivierter humaner Zellen hemmt. Daneben gibt es aber auch erste Hinweise für gewebespezifische Funktionen einzelner a Importine wie z.B. für Importin a4 beim retrograden Transport von Signalmolekülen bei Reparaturmechanismen bei Nervenläsionen sowie für Importin a7 bei der Entstehung von diabetischer Nephropathie und Tumoren. Ziel des vorliegenden Projektes ist es, die spezifischen Funktionen ausgewählter a Importine für Entwicklung und Überleben höherer Eurkaryonten duch deren Ausschaltung in Knockout-Mäusen zu untersuchen. Insbesondere die Rolle von Importin a4 für das regenertive Wachstum verletzter Neuronen sowie die Bedeutung von Importin a7 für die Entstehung von diabetischer Nephropathie und von Tumoren sollen untersucht werden. In vitro Untersuchungen an Importin a-defizienten Zellen sollen dazu beitragen, die Bedeutung spezifischer Funktionen unterschiedlicher a-Importine für die Proliferation und Differenzierung humaner Zellen besser zu verstehen und neue Importin a spezifische Substrate zu identifizieren.

• DFG Programme: Research Grants
• Ehemaliger Antragsteller: Privatdozent Dr. Matthias Köhler, until 8/2006