Mechanismen des Sekretionsprozesses adhärenter Thrombozyten - Bedeutung für die Atherosklerose und Gewebeischämie

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Massberg
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5436985

• Erstellungsjahr: 2010

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Thrombozyten spielen eine zentrale Rolle in der Regulation der Hämostase und Thrombose. Während der Thrombozytenadhäsion an die Gefäßwandläsion kommt es zur Sekretion und Freisetzung von im Thrombozyten gespreicherten Substanzen (wie z.B. ADP, CD40L, P-Selektin etc.), welche weitere Blutplättchen und Zellen im Bereich adhärenter Thrombozyten rekrutieren und wichtige Mechanismen der Hämostase und Thrombose regulieren. Darüber hinaus sind Thrombozyten eine zentrale Schnittstelle zwischen Thrombose und Inflammation und beeinflussen ganz wesentlich Prozesse der Atherogenese und Geweberegeneration nach Ischämie. Wir konnten im Wesentlichen Folgendes erarbeiten: 1. Herstellung von funktionellen kultivierten Thrombozyten, welche aus CD34+- Progenitorzellen gewonnen wurden und genetisch modifiziert werden können. 2. Retrovirale Infektion und Selektion von kultivierten Thrombozyten zur funktionellen Untersuchung der Plättchenphysiologie ex vivo und in vivo. 3. Bedeutung des GPlIb-Rezeptors für die Plättchenadhäsion und Atheroprogression. 4. Adhärente Thrombozyten rekrutieren und differenzieren murine embryonale endotheliale Progenitorzellen in reife Endothelzellen in vitro. 5. Plättchen sezernieren den „stromal cell-derived factor 1 (SDF-1) und rekrutieren zirkulierende Knochenmarks-Progenitorzellen in arterielle Thromben. 6. Thrombozyten induzieren die Differenzierung von CD34+-Progenitorzellen in Schaumzellen und Endothelzellen. 7. Plättchen rekrutieren humane dentnsche Zellen über MAC-1/JAM-C Interaktion und modulieren die Dendritenfunktion. 8. Der Losartanmetabolit EXP3179 inhibiert die Kodagen-induzierte Plättchenaktlvierung über einen Glykoprotein V!-gesteuerten Mechanismus. 9. Der Wachstumsfaktor bFGF wird aus Plättchen freigesetzt und vermittelt die Integration von mesynchymalen Stammzellen in die Gefäßwand. 10. SNAP-23 reguliert die Plättchensekretion 11. Plättchen-abhängiges SDF-1 reguliert die Differenzierung von CD34+-Zellen in Endothelzellen. Die Arbeiten belegen, dass Blutplättchen eine entscheidende Rolle bei Zellrekrutierungsprozessen und Mechanismen der Gefäßregeneration spielen. Aus den Ergebnissen können sich wesentliche neue therapeutische Ansätze in Bezug auf vaskuläre Regeneration ergeben.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Generation of functional culture-derived platelets from CD34+ progenitor cells to study transgenes in the platelet environment. Circ Res. 2004 Sep 3;95(5):e36-44
  Ungerer M, Peluso M, Gillitzer A, Massberg S, Heinzmann U, Schulz C, Munch G, Gawaz M
  
• Platelet Adhesion Via Glycoprotein lib Integrin Is Critical for Atheroprogression and Focal Cerebral Ischemia. An In Vivo Study in Mice Lacking Glycoprotein lib. Circulation. 2005 Aug 15; [Epub ahead of print]
  Massberg S, Schurzinger K, Lorenz M, Konrad l, Schulz C, Plesnila N, Kennerknecht E, Rudelius M, Sauer S, Braun S, Kremmer E, Emambokus NR, Frampton J, Gawaz M
  
• Platelets in inflammation and atherothrombosis. Journal Clinical Investigation. 2005 Dec; 115(12):3378-84
  Gawaz M, Langer H, May AE
  
• Retroviral infection and selection of culture-derived platelets allows study of the effect of transgenes on platelet physiology ex vivo and on thrombus formation in vivo. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005 Aug;25(8):1750-5
  Gillitzer A, Peluso M, Laugwitz KL, Munch G, Massberg S, Konrad l, Gawaz M, Ungerer M
  
• [Role of platelets in atherosclerosis and inflammation] Med Klin (Munich). 2006 Jun 15;101(6):467-75
  Siegel-Axel D, Langer H, Lindemann S, Gawaz M
  
• Adherent platelets recruit and induce differentiation of murine embryonic endothelial progenitor cells to mature endothelial cells in vitro, Circulation Research. Circ Res. 2006 Feb 3;98(2):e2-10
  Langer H, May AE, Daub K, Heinzmann U, Lang P, Schumm P, Vestweber D, Massberg S, Schönberger T, Pfisterer l, Hatzopoulos AK & Gawaz M
  
• Platelets in the onset of atherosclerosis. Blood Cells Mol Pis. 2006 Mar-Apr;36(2):206- 10
  Gawaz M
  
• Platelets induce differentiation of human CD34+ progenitor cells into foam cells and endothelial cells. FASEB J. 2006 Dec;20(14):2559-61
  Daub K, Langer H, Seizer P, Stellos K, May AE, Goyal P, Bigalke B, Schonberger T, Geisler T, Siegel-Axel D, Oostendorp RA, Lindemann S, Gawaz M
  
• Platelets secrete stromal cell-derived factor lalpha and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo. J Exp Med. 2006 May 15;203(5):1221-33
  Massberg S, Konrad l, Schurzinger K, Lorenz M, Schneiders, Zohlnhoefer D, Hoppe K, Schiemann M, Kennerknecht E, Sauer S, Schulz C, Kerstan S, Rudelius M, Seidl S, Sorge F, Langer H, Peluso M, Goya! P, Vestweber D, Emambokus NR, Busch DH, Frampton J, Gawaz M
  
• EXP3179 inhibits collagen-dependent platelet activation via glycoprotein receptor-VI independent of AT1-receptor antagonism: potential impact on atherothrombosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007 May;27(5): 1184-90
  Grothusen C, Umbreen S, Konrad l, Stellos K, Schulz C, Schmidt B, Kremmer E, Teebken O, Massberg S, Luchtefeld M, Schieffer B, Gawaz M
  
• Platelet-induced differentiation of endothelial progenitor cells. Semin Thromb Hemost 2007 Mar;33(2):136-43
  Langer HF, May AE, Vestweber D, De Boer HC, Hatzopoulos AK, Gawaz M
  
• Platelet-leukocyte interactions in inflammation and atherothrombosis. Semin Thromb Hemost. 2007 Mar;33(2):123-7
  May AE, Langer H, Seizer P, Bigalke B, Lindemann S, Gawaz M
  
• Platelets and endothelial cells. Semin Thromb Hemost. 2007 Mar;33(2):128-35
  Siegel-Axel DI, Gawaz M
  
• Platelets and stromal cell-derived factor-1 in progenitor cell recruitment. Semin Thromb Hemost. 2007 Mar;33(2):159-64
  Stellos K, Gawaz M
  
• Platelets recruit human dendritic cells via Mac-1/JAM-C interaction and modulate dendritic cell function in vitro. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007 Jun;27(6):1463-70
  Langer HF, Daub K, Braun G, Schonberger T, May AE, Schaller M, Stein GM, Stellos K, Bueltmann A, Siegel-Axel D, Wendel HP, Aebert H, Roecken M, Seizer P, Santoso S, Wesselborg S, Brossart P, Gawaz M
  
• The active platelet: translation and protein synthesis in an anucleate cell. Semin Thromb Hemost. 2007 Mar;33(2):144-50
  Lindemann S, Gawaz M
  
• The evil in atherosclerosis: adherent platelets induce foam cell formation. Semin Thromb Hemost. 2007 Mar;33(2):173-8
  Daub K, Lindemann S, Langer H, Seizer P, Stellos K, Siegel-Axel D, Gawaz M
  
• Effect of dominant negative SNAP-23 expression on platelet function. J Thromb Haemost. 2008 Oct;6(10):1757-63
  Gillitzer A, Peluso M, Bültmann A, Munch G, Gawaz M, Lingerer M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2008.03108.x)
• Platelet-derived stromal cell-derived factor-1 regulates adhesion and promotes differentiation of human CD34+ cells to endothelial progenitor cells. Circulation. 2008 Jan 15;117(2):206-15
  Stellos K, Langer H, Daub K, Schoenberger T, Gauss A, Geisler T, Bigaike B, Mueller I, Schumm M, Schaefer I, Seizer P, Kraemer BF, Siegel-Axel D, May AE, Lindemann S, Gawaz M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.714691)
• Platelet derived bFGF Mediates vascular integrative mechanisms of mesenchymal stem cells in vitro. J Mol Cell Cardiol. 2009 Aug;47(2):315- 25
  Langer HF, Stellos K, Steingen C, Froihofer A, Schönberger T, Krämer B, Bigalke B. May AE, Seizer P, Müller I, Gieseke F, Siegel-Axel D, Meuth SG, Schmidt A, Wendel HP. Müller I, Bloch W. Gawaz M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2009.03.011)