Pathomechanismus der fokal-segmentalen Glomerulosklerose (FSGS): TGF-ß induzierte pro- und antiapoptotische Signaltransduktion in Podozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Mario Schiffer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5432689

• Erstellungsjahr: 2012

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Aus unseren Analysen konnten wir ableiten, dass es sich bei CD2AP um ein Tyrosinphosphoryliertes Molekül handelt. Weitere erste Untersuchungen belegen, dass die Phosphorylierung vonCD2AP einen Einfluss auf die Affinität zwischen Nephrin und CD2AP hat. Daraus haben wir folgendes Modell abgeleitet: Nach Phosphorylierung dissoziiert CD2AP von der Schlitzmembran und gibt damit die Bindungsstelle an Nephrin für CIN85 frei. Dadurch kann der Schlitzmembrankomplex ubiquitiniert und nachfolgend internalisiert werden. Weitere Untersuchungen dazu folgen und werden aktuell in der Arbeitsgruppe weiter bearbeitet.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Tyrosine phosphatase SHP-2 is a regulator of p27(Kip1) tyrosine phosphorylation. Cell Cycle. 2008 Dec 15;7(24):3858-68. Epub 2008 Dec 24
  Tossidou I, Dangers M, Koch A, Brandt DT, Schiffer M, Kardinal C
  
• TbetaRI independently activates Smad- and CD2AP-dependent pathways in podocytes. J Am Soc Nephrol. 2009 Oct;20(10):2127-37. Epub 2009 Aug 13
  Xavier S, Niranjan T, Krick S, Zhang T, Ju W, Shaw AS, Schiffer M, Böttinger EP
  
• The balance of autocrine VEGF-A and VEGF-C determines podocyte survival. Am J Physiol Renal Physiol. 2009 Dec;297(6):F1656-67. Epub 2009 Oct 14
  Müller-Deile J, Worthmann K, Saleem M, Tossidou I, Haller H, Schiffer M
  
• CIN85/RukL is a novel binding partner of nephrin and podocin and mediates slit diaphragm turnover in podocytes. J Biol Chem. 2010 Aug 13;285(33):25285-95. Epub 2010 May 10
  Tossidou I, Teng B, Drobot L, Meyer-Schwesinger C, Worthmann K, Haller H, Schiffer M
  
• Urinary excretion of IGFBP-1 and -3 correlates with disease activity and differentiates focal segmental glomerulosclerosis and minimal change disease. Growth Factors. 2010 Apr;28(2):129-38
  Worthmann K, Peters I, Kümpers P, Saleem M, Becker JU, Agustian PA, Achenbach J, Haller H, Schiffer M
  
• CD2AP in mouse and human podocytes controls a proteolytic program that regulates cytoskeletal structure and cellular survival. J Clin Invest. 2011 Oct 3;121(10):3965-80. Epub 2011 Sep 12
  Yaddanapudi S, Altintas MM, Kistler AD, Fernandez I, Möller CC, Wei C, Peev V, Flesche JB, Forst AL, Li J, Patrakka J, Xiao Z, Grahammer F, Schiffer M, Lohmüller T, Reinheckel T, Gu C, Huber TB, Ju W, Bitzer M, Rastaldi MP, Ruiz P, Tryggvason K, Shaw AS, Faul C, Sever S, Reiser J