Wechselwirkungen von adaptiver und angeborener Immunität bei der Immunantwort gegen polymikrobielle Sepsis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das gegenwärtige Modell zur Immunabwehr mikrobieller Erreger besagt, dass die Keimabwehr in der Frühphase der Infektion durch das angeborene Immunsystem geleistet wird, und das adaptive Immunsystem erst zeitlich nachgeschaltet die Immunabwehr bestimmt. Wir konnten zeigen, dass RAG-1-defiziente Mäuse eine erhöhte Suszeptibilität gegenüber polymikrobielfer Sepsis besitzen, Tund oder B-Zellen demnach bereits früh eine wichtige Rolle in der Bekämpfung bakterieller Infektionen spielen. Das Projekt sollte die Hypothese überprüfen, ob T- und B-Zellen, neben ihrer Funktion im adaptiven Immunsystem, zusätzlich angeborene Immunfunktionen steuern können und somit eine Brückenfunktion zwischen angeborener und adaptiver Immunität einnehmen. Im Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass B-Zellen, nicht aber T-Zellen früh nach Induktion polymikrobieller Sepsis mit der Aufregulation von Aktivierungsmarkern reagieren und nach in vitro Stimulation mit TLR-Liganden Zytokine produzieren können. Die Untersuchung von Mäusen, die defizient für B-Zellen {^/MT Mäuse) sind, sowie von T-Zelldefizienten Mäusen (balb/c Nude) im Sepsismodell zeigten, dass T-Zellen, nicht aber B-Zellen einen wichtigen Beitrag zum Schutz gegenüber polymikrobieller Sepsis leisten. T-Zell-defiziente Tiere zeigten signifikant erhöhte Letalität im Sepsismodell verglichen mit Wildtyp-Kontrolltieren. Außerdem zeigten diese Tiere attenuierte Produktion der zur Immunantwort gegen Sepsis wichtigen Zytokine IFNv und IL-12. In weiteren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass T-Zellen in der Lage sind, die sepsisrelevanten Zytokine IL-10 und IFNy zu produzieren. Durch die frühe Produktion von IFNy können T-Zellen die Aktivierung von Phagozyten und die Amplifikation der Immunantwort während einer Sepsis beeinflussen, und somit zur Protektion betragen. Diese Arbeiten zeigen deutlich, dass neben der Lymphozytenapoptose, vor allem die durch T-Zellen produzierten Zytokine eine wichtige Rolle in der Immunpathologie akuter bakterieller Infektionen spielen. Desweiteren zeigen diese Arbeiten neue Einblicke in die komplexen Wechselwirkungen von angeborener und adaptiver Immunität in der Sepsis.
