Entstehungsmechanismus homozygoter Deletionen in urologischen Tumoren

• Applicant: Dr. Andrea R. Linnemann-Florl
• Subject Area: Reproductive Medicine, Urology
• Term: from 2004 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5431648

Homozygote Deletionen sind ein wirksamer und irreversibler Mechanismus zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen in menschlichen Tumoren. Sie treten in verschiedenen Tumorarten und bei verschiedenen Tumorsuppressorgenen mit unterschiedlicher Häufigkeit auf, möglicherweise abhängig von den Mechanismen der Karzinogenese und den Mechanismen der genomischen Instabilität im jeweiligen Tumor. Besonders häufig sind homozygote Deletionen für die Inaktivierung des CDKN2A Tumorsuppressorgens auf Chromosom 9p21 verantwortlich. Genauere Untersuchungen solcher Deletionen haben Hinweise auf spezifische Mechanismen bei Ihrer Entstehung in Harnblasen- und Nierenzellkarzinomen erbracht. Jeweils ein Bruchpunkt lag in Komplexen repetitiver LINE-1 Retrotransposone und die rekombinierten Sequenzen wiesen einheitliche Mikrohomologien auf. Im Vorhaben wird diesem Befund nachgegangen. Durch Vergleich der Deletionen bei CDKN2A und anderen Tumorsuppressorgenen wird ermittelt, ob die beobachtete Spezifität auf den CDKN2A-Lokus beschränkt ist. Der Mechansimus der Deletionsentstehung wird am Modell des HPRTGens untersucht, sowie am CDKN2A-Lokus selbst im Kontext eines in Zelllinien mittels mikrozellvermittelten Chromosomentransfers eingeführten Chromosom 9. In beiden Modellen wird jeweils die Struktur von Deletionen bestimmt, die spontan oder nach Behandlung mit verschiedenen möglichen Auslösern der Deletionen, wie demethylierenden Agentien, LINE-1 Retrotransposonen und Hypoxie entstehen. Die Ergebnisse ergeben Aufschluss über Mechanismen der Karzinogenese und der Entstehung genomischer Instabilität bei urologischen Tumoren und könnten zu deren Prävention beitragen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Wolfgang Schulz