Immunreaktionen und ihre therapeutische Beeinflussung nach allogener Dünndarmtransplantation der Maus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die einzig kurative Therapie des Kurzdarmsyndroms ist die Dünndarmtransplantation. Leider sind die Ergebisse der Dünndarmtransplantation beim Menschen durch die außerordentlich stark ausgeprägte Immunogenität dieses Organes bisher relativ schlecht. Ziel des Projektes "Immunreaktionen und ihre therapeutische Beeinflussung nach allogener Dünndarmtransplantation der Maus" war es daher, im Mausmodell immunologische Mechanismen in der Abstoßung dieser Transplantate zu charakterisieren und Therapieverfahren zu entwickeln um diese zu unterdrücken. Die Ergebnisse dieses Projektes zeigen, dass allein durch eine Costimulationsblockade oder durch das neuartige Immunsuppressivum FTY720 die Abstoßung allogener Dünndarmtransplantate nicht unterdrückt werden kann. Erst die Kombination dieser beiden Therapieverfahren konnte diese Abstoßungsreaktion wirkungsvoll verhindern. Letzteres zeigte sich sowohl in einer verminderten Infiltration der Transplantate durch Empfängerlymphozyten wie auch durch einen verzögerten Austausch von Spenderleukozyten durch Empfangerleukozyten in den sekundären lymphoiden Organen der Dünndarmtransplantate. Als möglicher Mechanismus erscheint dabei zu wirken, dass durch FTY720 Lymphozyten vermehrt in sekundäre lymphoide Organe migrieren und dort einer Toleranzinduktion durch Costimulationsblockade effektiver zugänglich sind. Als weiteres Ergebnis zeigte sich, dass insbesondere CD8 positive T Lymphozyten besonders gut auf die Behandlung mit Costimulationsblockade und FTY720 ansprachen. Ein weiterer Therapieansatz wurde mittels ADAP-defizienter Mäuse untersucht. ADAP ist ein Adapterprotein, das nach T Zellrezeptor-Stimulation dazu führt, dass Integrine aktiviert werden. Integrine wie LFA-1 und VLA-4 sind essentiell fur die vollständige T Zellaktivierung. T Lymphozyten von ADAP-defizienten Mäusen lassen sich durch allogene Dendritische Zellen kaum stimulieren, haben aber eine normale cytotoxische T Zellaktivität. Allogene Herztransplantate wurden in ADAP-defizienten Mäusen gegenüber Wildtyp-Kontrollmäusen deutlich verzögert abgestoßen. Dagegen war die Abstoßung von allogenen Dünndarmtransplantaten in ADAP-defizienten Mäusen nur mäßiggradig gebessert. Erst die Zugabe von Costimulafionsblockade zeigte ein signifikant verbessertes Überleben allogener Dünndarmtransplantate in ADAP-defizienten Mäusen. Begleitet wurde dieser Effekt durch eine verminderte Immigration und Aktivierung von Spenderlymphozyten im Transplantat. Die Blockade von Adaptermolekülen, die für die T Zellaktivierung essentiell sind, könnte damit einen vielversprechenden neuen Therapieansatz zur Verhinderung der Abstoßung von Dünndarmtransplantaten darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
(2005) Control of Intestinal Allograft Rejection by FTY720 and Costimulation Blockade. Transpl. Proc. 37:114-115
Yan S., Rodriguez-Barbosa J.-I., Pabst O., Beckmann J.H., Brinkmann V., Förster R., Hoffmann M.W.
-
(2005) Cryptopatches and isolated lymphoid follicles: dynamic lymphoid tissues dispensable for the generation of intraepithelial lymphocytes. Eur J Immunol 35: 98-107
Pabst O., Herbrand H., Worbs T., Friedrichsen M., Yan S., Hoffmann M.W., Körner H., Bernhardt G., Pabst R., Förster R.
-
(2005) Protection of Mouse Small Bowel Allografts by FTY720 and Costimulation Blockade. Transplantation 79:1703-1710
Yan S., Rodriguez-Barbosa J-I., Pabst O., Beckmann J.H., Brinkmann V., Förster R., Hoffmann M.W.
-
(2006) Oral tolerance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells. J Exp Med 203:519-527
Worbs T, Bode U., Yan S., Hoffmann M.W., Hintzen G., Bernhardt G., Förster R., Pabst O.
-
(2006) The circadian rhythm of glucocorticoids is regulated by a gating mechanism residing in the adrenal cortical clock. Cell Metabolism 4: 163-173
Oster H., Damerow S., Kiessling S., Jakubcakova V., Abraham D., Tian J., Hoffmann MW., Eichele G.
-
(2007) Inactivation of T-Cell Receptor-Mediated Integrin Activation Prolongs Allograft Survival in ADAP-Deficient Mice. Transplantation 84:400-406
Tian J., Pabst O., Römermann D., Skubich S., Förster R., Beckmann J., Chen J.-H., Hoffmann M.W.
