Die Bedeutung der Präsenz des nukleären Transkriptionsfaktors p53 an den Mitochondrien für die mitochondriale Funktion und Apoptose
Final Report Abstract
Das Tumorsuppressor-Protein p53 verhindert die Entstehung von Tumoren, indem es in geschädigten Zellen deren Vermehrung hemmt (Zellteilungsinhibition), oder ein Selbstmordprogramm (Apoptose) aktiviert, welches zum Untergang der Zelle führt. Insbesondere die Apoptose scheint zur Verhinderung der Entstehung von Krebserkrankungen von Bedeutung zu sein. P53 induziert Apoptose über die Aktivierung von Genen im Zellkern. Einflüsse wie starke UV-Strahlung oder bestimmte Chemikalien können jedoch die Genaktivierung generell hemmen und bergen damit das Risiko, die Tumorsuppressor-Funktion von p53 außer Kraft zu setzen. Auch ist in geschädigten Zellen häufig eines der beiden p53-Gene mutiert, und mutiertes p53-Protein vermag an das vom verbleibenden Gen kodierte funktionelle p53 zu binden und es als Genregulator zu inaktivieren (dominantnegativer Effekt). Neuere Arbeiten hatten nun gezeigt, dass p53-Protein – zusätzlich zur Regulierung von Genen im Zellkern - auch dadurch Apoptose induzieren kann, dass es direkt an die Mitochondrien einer Zelle transportiert wird und dort wirkt. Wir konnten im Rahmen dieses Forschungsprojektes nun erstmals nachweisen, dass dieser zweite Apoptose- Mechanimus (zumindest in einigen Zelltypen) gegen eine dominant-negative Beeinflussung seitens eines mutierten p53s (und anderer dominant-negativer Proteine aus der p53-Familie) resistent ist, und dass diese Resistenz wohlmöglich darauf beruht, dass das mitochondriale p53 im Ggs. zu p53 im Zellkern nicht als tetrameres Protein, sondern als Monomer vorliegt. Aus dieser wichtigen Erkenntnis ergibt sich u.a. die (etwa für neue Therapiestrategien potentiell bedeutende) Frage, ob und auf welche Weise sich dieser zweite Zelltodweg in Tumorzellen mit dominant-negativen Proteinen pharmakologisch aktivieren lässt. Nicht zuletzt entdeckten wir im Rahmen dieses Projektes in der menschlichen mitochondrialen DNA eine Sequenz, an die p53 in vitro binden und über die es ein Gen nach Einbringung in den Zellkern regulieren kann. Die Bedeutung dieser Sequenz für die mitochondriale Funktion ist jedoch völlig rätselhaft.
Publications
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Identification of a putative p53 binding sequence in the human mitochondrial genome. FEBS Lett. 578(1-2): 198-202, 2004
Heyne K, Mannebach S, Wuertz E, Knaup KX, Mahyar-Roemer M und Roemer K
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Mitochondrial p53 levels parallel total p53 levels independent of stress response in human colorectal carcinoma and glioblastoma cells. Oncogene 23: 6226-6236, 2004
Mahyar-Roemer M, Fritzsche C, Wagner S, Laue M und Roemer K
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Resistance of mitochondrial p53 to dominant inhibition. Mol. Cancer 7:54, 2008
Heyne K, Schmitt K, Mueller D, Armbruester V, Mestres P und Roemer K
