Die Rolle der Protein-Phosphatase Typ 2C (PP2C) für die neuronale und endotheliale Apoptose

• Applicant: Professor Dr. Josef Krieglstein
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2004 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5428660

Der programmierte Zelltod (Apoptose) hat ursächliche Bedeutung für verschiedene Krankheitsbilder des Gehirns wie Morbus Alzheimer und Schlaganfall und ist wahrscheinlich auch initial beteiligt an der Entstehung einer Atherosklerose. In der Literatur sind viele Regulatorproteine der Apoptose beschrieben. In dem vorausgehenden Projekt konnten wir zeigen, dass lipophile Substanzen mit bestimmten Strukturmerkmalen einerseits die Proteinphosphatase Typ 2C (PP2C) aktivierten und andererseits in kultivierten neuronalen und endothelialen Zellen eine Apoptose verursachten. Weiter ließ sich das pro-apoptopische Protein Bad als Substrat der PP2C darstellen. Im vorliegenden Projekt soll geprüft werden, ob eine kausale Verknüpfung von PP2C, Bad und Apoptose vorliegt. Dazu wird die endogene Synthese von PP2C und Bad mit modernen molekularbiologischen Methoden (knock out; RNAi) unterdrückt, um ihre funktionelle Bedeutung für die Entwicklung der Apoptose zu erkennen. In Endothelzellen könnte die Aktivierung der PP2C durch Fettsäuren die Ursache für ihre Apoptose sein. Auch diese Hypothese soll geprüft werden. Die Kristallisation der PP2C mit Fettsäuren soll Aufschluss geben über deren Bindetaschen und damit auch über die Struktur möglicher Inhibitoren. Die Ergebnisse dieses Projekts könnten Grundlage sein für neue therapeutische Strategien von neurodegenerativen Erkrankungen, Schlaganfall und Atherosklerose.

• DFG Programme: Research Grants