Analyse der regulatorischen Funktion von CD83 auf B-Lymphozyten
Final Report Abstract
Wir haben im Rahmen dieses Projektes gezeigt, dass CD83 einen inhibitorischen Einfluss auf die Reifung, Homöostase und Aktivierung von B-Zellen besitzt. Die vorzeitige Expression von CD83 auf B-Zellen führt zu einer verringerten Aktivierung über den B-Zell-Rezeptor (BZR) in allen B-Zellen sowie zu einer erhöhten Apoptose exklusiv von FO B-Zellen und damit zum Ausbleiben der Antikörperproduktion. Antikörper gegen CD83 verstärken dagegen die spezifische IgG1-Antwort gegen T-Zell-unabhängige Antigene mehr als 100fach. Dieser Effekt kann durch die Inhibition der Bindung von CD83 an einen Liganden durch anti-CD83 erklärt werden. Dabei beeinflusst anti-CD83 weder die generelle Organisation der NIP-spezifischen Immunantwort noch die Expansion Antigen-spezifischer B1-8i Zellen. Da die Immunantwort gegenüber diesem TI-2-Antigen durch MZ B-Zellen vermittelt wird und der Antikörper außerdem keinen Einfluss auf die Produktion anderer Isotypen als IgG1 besitzt, vermuten wir, dass anti-CD83 den Klassenwechsel zu IgG1 in MZ B-Zellen fördert. Da CD83 keine ITIMs besitzt und selbst keine intrazellulären Signale vermitteln kann, wurden Interaktionspartner von CD83 gesucht. Wir konnten eine Interaktion mit dem SIGLEC CD22, einem negativen Regulator der B-Zellaktivierung zeigen. Noch nicht abgeschlossen Versuche zeigen auch eine Assoziation von CD83 mit SIGLEC G, einem weiteren Negativregulator auf B-Zellen. Diese Interaktionen können die beobachteten Effekte der transgenen Expression von CD83 erklären. Unsere Ergebnisse sprechen für eine Interferenz von CD83 (über CD22 und SIGLEC G) nicht nur mit Aktivierungs-induzierten, sondern auch tonischen BZR-vermittelten Signalen, die für die Differenzierung und das Überleben, insbesondere von FO B-Zellen, wichtig sind. Die CD83-Überexpression inhibiert allerdings nur die BZR-vermittelte Aktivierung. Die Aktivierung von B-Zellen (genauer MZ B-Zellen) sowie DCs über TLR4 führt dagegen zu einer verstärkten IL-10-Freisetzung. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass CD83 mit dem LPS-Rezeptorkomplex assoziiert und dessen Signalgebung beeinflusst. Dabei steigert CD83 (unter B-Zellen exklusiv in MZ B-Zellen) die Aktivierung von ERK1/2 bei Stimulation mit LPS.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.1093/intimm/dxt021) - Anti-CD83 promotes IgG1 isotype switch in marginal zone B cells in response to TI-2 antigen. Immunobiology, Volume 220, Issue 8, August 2015, Pages 964-975
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(See online at https://doi.org/10.1016/j.imbio.2015.02.008)
