Funktion und Struktur von rezeptorinternem Transmitter (rIT) und multipler intramolekularer Aktivierungsmechanismus des TSH-Rezeptors

• Applicants: Dr. Gerd Krause; Professor Dr. Ralf Paschke
• Subject Area: Endocrinology, Diabetology, Metabolism
• Term: from 2004 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5425976

Die Entwicklung niedermolekularer Liganden für den ThyrotropinRezeptor (TSHR) war bisher nicht erfolgreich, da der erste Aktivierungssehritt sich grundlegend von anderen G-Protein gekoppelten Rezeptoren unterscheidet. Ausgehend von pathogenen Mutanten mit konstitutiver Aktivierung der Glycoproteinhormon-Rezeptoren und deren diversen Krankheitsbildem wie z.B. Hyperthyreose wurde die Ausgangshypothese für einen rezeptorinternen stillen Transmitter (RIT) entwickelt, der nach Hormonbindung die Rezeptoraktivierung vermittelt. Die Aufklärung des initialen Aktivierungsmechanismus der rezeptorinternen Signalweiterleitung, die Identifizierung des RIT und die Herausarbeitung molekularer Angriffsorte für potenzielle Antagonisten bzw. inverse Agonisten, soll neue Wege für eine pharmakologische Intmention direkt am TSHR eröffnen, mit dem Ziel, die Therapie der Hyperthyreose bei Schilddrüsenautonomie auf den molekularen TSH-Rezeptordefekt zu fokussieren. Unter Ausnutzung von Kristallstrukturen sollen homologe 3D-Strukturmodelle der Hormone, der Ektodomäne und der Transmembrandomäne generiert werden. Durch Verknüpfung mit funktionellen Daten zu spezifischen Aminosäurepositionen ist es möglich, die Komponenten räumlich zueinander anzuordnen, und potenzielle Interaktionsepitope stark einzugrenzen. Deren funktionelle Verifizierung erfolgt durch gezielte Chimärenbildung, Mutationen und Peptidmapping. Mittels iterativer Strategie Proteindesign - Hypothese - Experiment werden einzelne Aminosäuren von Struktur-Funktionsmustem der initialen Aktivierung für den TSHR eingeengt. Durch die hohe Sequenz-/Strukturähnlichkeit des TSHR mit dem CG/LHR bzw. dem FSHR sowie ihrer Hormone, ist zu erwarten, dass die angestrebten Ergebnisse auf den FSHR und CG/LHR übertragbar sind, aber auch Aufschluss über selektive Unterscheidungsmuster geben.

• DFG Programme: Research Grants