Charakterisierung der neuroprotektiven und antiapoptotischen Wirkung von Aminosäuredepletion gegenüber oxidativem Stress in embryonalen Rattenneuronen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle in Zusammenhang mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen. Viele dieser Erkrankungen gehen mit einem Verlust von zellulären Antioxidantien, zum Beispiel Glutathion einher. Über die durch oxidativen Stress induzierten Transkriptionsfaktoren und ihre Rolle beim Nervenzelltod ist jedoch nicht viel bekannt. Der Transkriptionsfaktor ATF4 wird in Bindegewebszellen bei Stressreizen vermehrt gebildet und ist für das Überleben dieser Zellspezies von grosser Bedeutung. Überraschenderweise bewirkt ATF4 in Nervenzellen jedoch genau das Gegenteil. In einem Zellmodell, in dem Nervenzellen durch Blockieren der Glutathionsynthese oxidativem Stress ausgesetzt werden, konnte der Stipendiat erstmals zeigen, dass ATF4 durch oxidativen Stress vermehrt gebildet wird und im Zellkern an die DNA in der Promotorregion eines Zelltodgenes bindet und dieses aktiviert. In Nervenzellen, deren Glutathionsynthese blockiert wird, kommt es zu einer Verringerung des Glutathiongehaltes und schliesslich zum Zelltod. Ganz anders verhalten sich Nervenzellen, die kein ATF4 enthalten. Im Gegensatz zu Wildtyp-Nervenzellen verbrauchen sie weniger Glutathion und sind dabei gegenüber oxidativem Stress praktisch resistent. Während oxidativer Stress in Wildtyp-Nervenzellen zu einer erheblichen Veränderung der Aktivität von über 100 Genen führt, ist bei ATF4-defizienten Nervenzellen nur eine Veränderung bei drei Genen zu beobachten. Mäuse, die kein ATF4 in ihrem Erbgut besitzen, weisen in einem Tiermodell für Schlaganfall eine geringere Infarktgrösse auf und erholen sich wesentlich besser von den Folgen des Infarktes. Das Forschungsprojekt hat somit überraschend den Transkriptionsfaktor ATF4 als einen wichtigen, durch oxidativen Stress aktivierbaren Regulator des Nervenzelltodes identifiziert, der in der Zukunft ein wichtiger Angriffspunkt therapeutischer Bemühungen bei der Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen sein wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Novel roles for arginase in cell survival, regeneration, and translation in the central nervous system. J Nutr. 2004 Oct; 134(10 Suppl):2812S-2817S
Lange PS, Langley B, Lu P, Ratan RR
- Translation of ischemic preconditioning to the patient: prolyl hydroxylase inhibition and hypoxia inducible factor-1 as novel targets for stroke therapy. Stroke. 2004 Nov;35(11 Suppl 1):2687-9
Ratan RR, Siddiq A, Aminova L, Lange PS, Langley B, Ayoub I, Gensert J, Chavez J
- Arginase 1 regulation of nitric oxide production is key to survival of trophic factor-dep rived motor neurons. J Neurosci. 2006 Aug 16;26(33):8512-6
Estevez AG, Sahawneh MA, Lange PS, Bae N, Egea M, Ratan RR
- ATF4 is an oxidative stress-inducible, prodeath transcription factor in neurons in vitro and in vivo. J Exp Med. 2008 May 12;205(5): 1227-42
Lange PS, Chavez JC, Pinto JT, Coppola G, Sun CW, Townes TM, Geschwind DH, Ratan RR
