Organ-Chip-Modelle zur Untersuchung der Auswirkung genetischer Varianten auf mikrovaskuläre Barrieren bei neurologischen Erkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Annette Lischka
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542345724

Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und die Blut-Nerven-Schranke (BNS) bilden eine Schutzbarriere um die Nerven im zentralen und peripheren Nervensystem. Der Verlust der BHS- bzw. BNS-Funktion und die damit einhergehende Störung der Nervenhomöostase stellt eine Ursache verschiedener neurologischer Erkrankungen dar. Bislang stand die BHS aufgrund ihrer Rolle im Zentralnervensystem im Mittelpunkt der Forschung, während die BNS weit weniger erforscht wurde, insbesondere im Hinblick auf möglicherweise pathogene genetische Varianten und deren Rolle in der Entwicklung peripherer Neuropathien, wie z.B. Schmerzerkrankungen. Im geplanten Forschungsprojekt sollen humane mikrovaskuläre Endothelzellen (BMVECs), Perizyten, Neuronen und Astrozyten in Organ-Chip- und Transwell-Systemen kultiviert werden, um die BHS und BNS nachzustellen. Transwell- und Organ-Chip-Ansätze ahmen die BHS- und BNS-Architektur nach und eignen sich für Hochdurchsatz- und NGS-Ansätze. Zunächst soll der Einfluss verschiedener genetischer Varianten auf den transendothelialen elektrischen Widerstand (TEER) und die Permeabilität der BHS ermittelt werden. Anschließend werden Einzelzell-RNAseq-Experimente verwendet, um das Genexpressionsmuster der verschiedenen Zellpopulationen innerhalb der BHS-Organ-Chip-Umgebung zu analysieren. Anschließend werden ähnliche Techniken und Strategien angewendet, um den Einfluss genetischer Varianten im Zusammenhang mit peripheren Neuropathien auf die BNS-Integrität, -Permeabilität und Genexpression zu bestimmen. Dies wird wichtige Einblicke in die Mechanismen liefern, durch die eine BNS-Dysfunktion die Entwicklung peripherer Neuropathien beeinflusst, was ein klinisch relevantes und bislang wenig erforschtes Forschungsgebiet ist.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. James Gorman; Professor Dr. Rakesh Karmacharya