Mechanismen der Apoptoseregulation durch TRAIL-Rezeptor 4 in primären humanen Hepatozyten und hepatozellulären Karzinomen

• Applicant: Privatdozent Dr. Tom Ganten
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2004 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5423371

Der Tumor-necrosis-factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) gehört zu den Liganden der TNF-Superfamilie. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern, wie CD95L oder TNFa, induziert TRAIL Apoptose in vivo in Tumoren, nicht jedoch in gesunden Geweben. Der Zelltod wird durch die Aktivierung der TRAIL-Rezeptoren TRAIL-R1 und TRAIL-R2 ausgelöst. Zwei weitere membranständige TRAIL-Rezeptoren, TRAIL-R3 und TRAIL-R4, können die TRAIL-induzierte Apoptose über bisher kaum charakterisierte Mechanismen inhibieren. TRAIL-R4 wird insbesondere in primären humanen Geweben, wie auch in einigen TRAIL-resistenten Tumoren exprimiert. So zeigten primäre humane Hepatozyten in eigenen Vorarbeiten eine erhöhte TRAIL-R4-Expression, die mit der Resistenz dieser Zellen gegenüber TRAIL korreliert. Ziel der Arbeit ist die Charakterisierung der bisher kaum verstandenen Wirkungsweise von TRAIL-R4 bei der Apoptose-Inhibition in primären humanen Hepatozyten sowie in malignen TRAIL-resistenten Lebertumoren und Lebermetastasen. Die Ausnutzung der anti-apoptotischen Funktion des TRAIL-R4 könnte gesunde Gewebe vor der derzeit therapielimitierenden Nebenwirkung des CD95-Liganden aus der TNF-Superfamilie, insbesondere vor dessen Hepatotoxizität, schützen. Andererseits könnte eine gezielte TRAIL-R4-Inhibition Tumore für eine Therapie mit TRAIL sensitivieren.

• DFG Programme: Research Grants